邵志敏

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科

　　近年來，乳腺癌一直是女性最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率居高不下。20世紀(jì)70年代以來，隨著Fisher提出的“乳腺癌是一種全身性疾病”的理念逐漸深入人心，乳腺癌的治療由以手術(shù)為代表的局部治療轉(zhuǎn)變?yōu)榫植颗c全身治療相結(jié)合的綜合治療模式，并已逐步邁入以分子分型為基礎(chǔ)的精準(zhǔn)化治療的新時代【1】。縱觀乳腺癌治療現(xiàn)狀，暢想其發(fā)展趨勢，可表現(xiàn)為以下三大特點(diǎn)：更人性化的手術(shù)模式，更多元化的診斷技術(shù)，更個體化的治療策略。

　　1　外科的發(fā)展：人性化理念的推廣

　　自1894年Halsted創(chuàng)立乳腺癌根治術(shù)以后的100多年間，乳腺癌外科治療經(jīng)歷了擴(kuò)大根治術(shù)和改良根治術(shù)的嘗試和修正，外科治療模式已逐漸從“可以耐受的最大治療”轉(zhuǎn)變到“最小有效治療”的道路上【1】。以此理念為基礎(chǔ)建立起來的乳腺癌保乳手術(shù)和前哨淋巴結(jié)活檢堪稱腫瘤人性化治療的典范，而近年來重建手術(shù)的蓬勃發(fā)展則更是集中體現(xiàn)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對患者心理需求和社會需求的人文關(guān)懷。

　　1.1　乳腺癌保乳手術(shù)

　　保乳手術(shù)及其基礎(chǔ)上建立起來的保乳治療模式，堪稱近40年來乳腺癌人性化治療的典范。關(guān)于保乳治療的前瞻性、回顧性研究證實(shí)，不僅保乳治療可以取得很高的局部控制率及令人鼓舞的美容效果，而且長期隨訪有助于人們了解保乳治療后局部復(fù)發(fā)的方式、病程，局部復(fù)發(fā)相關(guān)的因素及影響乳房外形的因素【2】。2013年，Hwang等【3】發(fā)表的一項(xiàng)包含12萬例Ⅰ期或Ⅱ期乳腺癌患者的回顧性研究顯示，保乳術(shù)聯(lián)合放療相比傳統(tǒng)的乳腺全切手術(shù)可提供更好的生存，其生存獲益在＞50歲且內(nèi)分泌受體陽性的女性中最為顯著。2015年圣安東尼奧乳腺癌大會（SABCS）中一項(xiàng)包含37207例患者的研究【4】同樣得出類似的結(jié)論?；谶@些研究中保乳病例選擇存在著一定的偏倚，保乳組與全切組在全身治療等方面也存在一定的不匹配性，多數(shù)專家對這一結(jié)論持保留態(tài)度。但從某種程度上來說，這些數(shù)據(jù)為保乳術(shù)作為乳房切除術(shù)的一種有效替代治療手段提供了信心和依據(jù)。保乳陽性切緣的定義一直是保乳手術(shù)成功開展的必要因素。自保乳手術(shù)開展至今，臨床中對于安全陰性切緣的定義不斷發(fā)展和完善。早期研究中【5】，切緣陰性的定義并未得到公認(rèn)，而為了獲得陰性切緣，通常建議切除腫瘤周圍≥1cm的正常乳腺組織。隨后有研究【6】指出，雖然切緣陽性意味著更高的局部復(fù)發(fā)率，但是在切緣陰性的患者中，切緣寬度的大小和局部復(fù)發(fā)率之間并無顯著關(guān)聯(lián)，因此后續(xù)的臨床研究不斷嘗試著將安全切緣的寬度從1cm降到1mm甚至更小的可行性和安全性。近期越來越多的數(shù)據(jù)推薦采用墨汁染色評估切緣，并規(guī)定切緣無腫瘤即可確認(rèn)為切緣陰性【6】，該定義也被2014年ASTRO/SSO、2015圣加侖指南【6】所認(rèn)可。來自于2015年SABCS會議上的一項(xiàng)大會報道【4】，丹麥的學(xué)者對11900例單側(cè)乳腺癌接受保乳的患者進(jìn)行中位4.9年的隨訪，發(fā)現(xiàn)5年和9年的累計同側(cè)乳腺復(fù)發(fā)率分別為2.4%和5.9%。只要保證切緣陰性即可，擴(kuò)大切緣（＞1mm、＞3mm、＞5mm等）不會進(jìn)一步降低同側(cè)乳腺復(fù)發(fā)率。但值得注意的是，該陰性切緣的定義并不適用于導(dǎo)管原位癌，同時有賴于標(biāo)準(zhǔn)的放療等綜合治療的支持。

　　2015年的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上報道了一種提高保乳手術(shù)陰性切緣的新方法，稱之為殘腔切除（cavity shaving）【7】，即在切除腫瘤病灶后，對整個手術(shù)殘腔再進(jìn)行一次擴(kuò)切。研究者認(rèn)為采用該技術(shù)可以顯著降低切緣陽性率以及二次補(bǔ)充切除手術(shù)率，切緣陽性率從34%下降到19%，二次手術(shù)率從21%下降到10%，當(dāng)然該方法將不得不切除更多的正常腺體，只有充分接合腫瘤整復(fù)技術(shù)，才可以最大限度地保證術(shù)后美觀。

　　對于保乳術(shù)后的復(fù)發(fā)問題，則需要針對具體情況區(qū)別對待。3～5年內(nèi)出現(xiàn)的復(fù)發(fā)往往是原瘤床區(qū)域的腫瘤復(fù)發(fā)，即所謂的真正復(fù)發(fā)，而同側(cè)乳腺的第二原發(fā)疾病則往往發(fā)生于保乳術(shù)后10～15年。無論是單個的真正局部復(fù)發(fā)抑或第二原發(fā)，都可以通過補(bǔ)充手術(shù)治療進(jìn)行完整的切除。不同的是，以往曾經(jīng)認(rèn)為在進(jìn)行補(bǔ)充根治術(shù)后，診斷為真正局部復(fù)發(fā)的患者無需后續(xù)全身治療而僅進(jìn)行密切的隨訪，對于診斷為第二原發(fā)的患者則需要接受相應(yīng)的第二次輔助治療。然而Color臨床研究的結(jié)論指出，對于保乳術(shù)后復(fù)發(fā)的患者，接受第2次輔助化療的患者預(yù)后顯著優(yōu)于未接受第2次輔助化療的患者。因此目前臨床中對于保乳治療后局部復(fù)發(fā)的患者更傾向性的給予第2次輔助治療，特別是對于復(fù)發(fā)病灶是激素受體陰性的患者。

　　1.2　腋窩前哨淋巴結(jié)活檢

　　腋窩前哨淋巴結(jié)活檢（SLNB）是保乳術(shù)后的又一個最小有效治療模式，目前已逐漸成為腋窩淋巴結(jié)陰性患者的標(biāo)準(zhǔn)治療術(shù)式。1993年Krag等【8】首次將前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)用于乳腺癌治療；2003年發(fā)表于新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志的米蘭臨床研究【9】則基本奠定了前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)的地位。近十年以來，前瞻性臨床研究【10】顯示，在證實(shí)SLN為陰性的患者中，SLNB與腋窩淋巴結(jié)清掃療效相似，但是在生活質(zhì)量方面更具優(yōu)勢；從而得到ASCO、NCCN等指南的推薦【11】。近年來，研究者試圖跳出前哨淋巴結(jié)陰性的巢臼，將避免腋清掃的指征擴(kuò)大到前哨淋巴結(jié)有微轉(zhuǎn)移的患者（IBCSG 23-01研究【12】）甚至那些1～2枚前哨淋巴結(jié)陽性的患者（Z0011研究、AMAROS研究【13】）。這幾項(xiàng)研究的結(jié)論提示，前哨淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移，或轉(zhuǎn)移數(shù)目較少的乳腺癌患者，可考慮避免腋窩淋巴結(jié)清掃，從而最大程度的減少腋窩水腫等并發(fā)癥的發(fā)生?？紤]到這些臨床研究的缺陷和不足，雖然圣加侖共識【14】建議對于未接受過新輔助治療的臨床T1～2期、腋窩淋巴結(jié)為陰性、但病理1～2枚SLN宏轉(zhuǎn)移且會接受后續(xù)進(jìn)一步輔助全乳放療及全身系統(tǒng)治療的保乳患者，可免除腋窩清掃；中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會制定的乳腺癌診療指南【15】依然采取了相對審慎的態(tài)度。

　　1.3　重建手術(shù)

　　乳房再造雖非疾病治療性手術(shù)范疇，卻是對審美缺損和心理創(chuàng)傷的補(bǔ)救性手術(shù)。對沒有機(jī)會保乳而全乳切除的患者，乳房再造為其帶來重塑乳房外型的可能。再造要從腫瘤治療和整形美容兩個角度考慮：（1）再造后不會干擾乳腺癌的治療與預(yù)后，不影響復(fù)發(fā)的及時檢出和再治療；（2）再造要達(dá)到患者可接受的美容效果，預(yù)見到效果不佳時不宜進(jìn)行。這兩條應(yīng)成為考察乳房再造標(biāo)準(zhǔn)。

　　應(yīng)用乳房假體進(jìn)行乳房再造始于20世紀(jì)70年代初期。首例乳房假體植入胸部皮下進(jìn)行乳房再造病例報道于1971年。而20世紀(jì)70年代后期，人們開始聯(lián)合應(yīng)用局部皮瓣和乳房假體進(jìn)行再造，應(yīng)用胸壁外側(cè)皮瓣和上腹部正中皮瓣，以及上臂內(nèi)側(cè)皮瓣、大網(wǎng)膜等聯(lián)合應(yīng)用乳房假體進(jìn)行乳房再造，改善乳房假體覆蓋物的質(zhì)量，并逐步認(rèn)識到將假體置于胸大肌下可以降低包膜攣縮的發(fā)生率。20世紀(jì)80年代以來，擴(kuò)張器的使用大量避免了健側(cè)乳房手術(shù)。調(diào)整再造乳房以達(dá)到與健側(cè)乳房形態(tài)對稱，避免增加患者的身心負(fù)擔(dān)。自體組織再造也經(jīng)過了近40年的發(fā)展歷史，并逐漸成為再造組織的首選。帶蒂橫行腹直肌肌皮瓣（TRAM），游離TRAM，腹壁下動脈穿支（DIEP）皮瓣以及和背闊肌肌皮瓣再造都是較為常用的選擇。另一些再造方式外增壓加強(qiáng)灌注TRAM、臀大肌肌皮瓣、臀上動脈穿支皮瓣等術(shù)式也都有開展。

　　總體上，一期再造與二期再造比較，更具有一定的優(yōu)越性。一期再造能節(jié)省時間，提高安全，降低花費(fèi)，減輕心理障礙；若是保留皮膚的乳房切除（SSM）則可以提高再造乳房的自然度，保留皮膚神經(jīng)末梢感覺，又不影響局部復(fù)發(fā)率。隨著整形美容技術(shù)的發(fā)展，自體脂肪移植也開始運(yùn)用于乳房再造，由于其具有微創(chuàng)、無明顯瘢痕、乳房外觀自然的特點(diǎn)，所以成為乳房再造的又一個選擇。

　　2　診斷技術(shù)的發(fā)展：多元化技術(shù)的應(yīng)用

　　隨著乳腺鉬靶、B型超聲、磁共振等檢查的廣泛應(yīng)用，大量影像學(xué)異常的病灶被篩檢出來，并基于影像學(xué)評估制定相應(yīng)的外科治療策略。目前，影像學(xué)技術(shù)與外科的交叉應(yīng)用逐漸趨于多元化，尤其在乳腺微創(chuàng)活檢與病灶定位等方面的應(yīng)用獲得了很大的發(fā)展。

　　乳腺癌的穿刺活檢是乳腺手術(shù)術(shù)前必要的檢查手段之一，其優(yōu)勢在于不需要暴露性手術(shù)切取即可明確病理，從而為制定合適的治療策略和手術(shù)方式提供了便利。乳腺空心針穿刺與開放手術(shù)比較，在不改變準(zhǔn)確率的前提下具有相對較低的并發(fā)癥發(fā)生率（＜1%比2%～10%）【16】。近年來以真空輔助乳腺活檢為中心的乳腺微創(chuàng)活檢技術(shù)發(fā)展日新月異，其引導(dǎo)系統(tǒng)從X線、B型超聲到MRI，而且和計算機(jī)技術(shù)緊密結(jié)合，使活檢過程自動化、數(shù)字化、安全快速。乳腺M(fèi)RI是目前乳腺影像學(xué)診斷中敏感度和特異性最高的，能夠顯示一般影像儀器不能顯示的病灶，用于疾病性質(zhì)和程度評估、雙側(cè)乳腺檢查、病灶定位活檢等。對于鉬靶和B型超聲無法檢測的隱匿型病灶的診斷和定位，乳腺磁共振具有不可替代的優(yōu)勢，但也存在一定的對疾病的高估可能。

　　診斷技術(shù)的發(fā)展為乳腺癌外科手術(shù)的發(fā)展提供了新的契機(jī)。保乳手術(shù)即是其中最為典型的代表。隨著影像學(xué)評估工具的發(fā)展、新輔助化療的應(yīng)用等等，保乳手術(shù)的定義被進(jìn)一步充實(shí)和革新。乳腺M(fèi)RI的應(yīng)用為術(shù)前的多灶多中心腫瘤的評估提供準(zhǔn)確依據(jù)，從而對術(shù)前判斷保乳手術(shù)能否達(dá)到陰性切緣起到了至關(guān)重要的作用。但由于MRI的高靈敏度和相對低特異性，對一些良性的病灶可能存在高估，從而導(dǎo)致不能作出特異性診斷，在某種程度制約了保乳術(shù)的實(shí)際應(yīng)用。乳腺鉬靶由于對彌漫性鈣化病灶，尤其是原位癌的高敏感度和特異性，可能在保乳術(shù)前影像學(xué)評估中發(fā)揮更為重要的作用。

　　近年來，新興的核醫(yī)學(xué)影像技術(shù)逐漸成為研究的熱點(diǎn)。PET-CT在乳腺癌新輔助化療、晚期乳腺癌治療過程中的療效評估價值已得到體現(xiàn)。而18F-雌二醇（FES）腫瘤受體顯影的應(yīng)用更使無創(chuàng)的分子分型判斷成為可能。FES是一類雌二醇衍生物，其結(jié)合特征與雌二醇類似，可以特異性地與雌激素受體結(jié)合，因此能夠定性與定量地通過FESPET顯像判斷腫瘤雌激素受體（ER）表達(dá)狀態(tài)，在抗雌激素治療過程中的療效評估中具有一定的前景【17】。可以想見，在不遠(yuǎn)的未來，隨著更豐富的影像學(xué)手段的出現(xiàn)，其與外科更廣泛、更密切的交叉和融合必將徹底改變?nèi)橄侔┰\療的面貌。

　　3　綜合治療發(fā)展：個體化策略的飛躍

　　近10年來乳腺癌診療領(lǐng)域最重要的進(jìn)展莫過于乳腺癌分子分型系統(tǒng)的建立與成熟。隨著分子生物學(xué)的進(jìn)展，基因表達(dá)譜及基因芯片技術(shù)在乳腺癌研究中廣泛應(yīng)用，乳腺癌被認(rèn)為是一種有多種亞型的單一疾病。不同分子分型的乳腺癌的流行病學(xué)危險因素、生物學(xué)特征及對全身或局部治療的反應(yīng)都不盡相同，這些高度的異質(zhì)性提示對不同分子分型的乳腺癌進(jìn)行個體化治療的必要性。2000年P(guān)erou等【18】根據(jù)不同的分子特征（ER、孕激素受體[PR]、人表皮生長因子受體2[HER2]狀態(tài)等）首次提出乳腺癌分子分型的概念，認(rèn)為乳腺癌由管腔A/B、HER2陽性、正常細(xì)胞樣、基底細(xì)胞樣等4～5個亞群組成。臨床上為了使用的方便，根據(jù)免疫組織化學(xué)特征建立替代的分型系統(tǒng)。隨著歷屆圣加侖指南對乳腺癌分子分型系統(tǒng)的更新，其已成為當(dāng)下決定乳腺癌固有特性和評價治療策略的重要系統(tǒng)。

　　3.1　管腔型的內(nèi)分泌治療

　　管腔A/B型在免疫組織化學(xué)分型中所占比例最高，只要是ER陽性或PR陽性的乳腺癌患者，無論年齡、淋巴結(jié)狀況、是否行輔助或新輔助化療，在術(shù)后均應(yīng)考慮內(nèi)分泌治療。5年的三苯氧胺治療曾是該2型乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療的金標(biāo)準(zhǔn)，但是隨著ATAC【19】、BIG 1-98【20】、TEAM【21】等研究的長期隨訪結(jié)果的問世，他莫昔芬在絕經(jīng)后乳腺癌患者中金標(biāo)準(zhǔn)治療的地位受到芳香化酶抑制劑治療的挑戰(zhàn)。2015年的ASCO會議報告阿那曲唑?qū)Ρ人舴逸o助治療絕經(jīng)后導(dǎo)管原位癌（DCIS）的Ⅲ期臨床研究結(jié)果（NSABP B35）【22】，與浸潤癌的研究結(jié)果一致，阿那曲唑也可成為絕經(jīng)后DCIS患者輔助內(nèi)分泌治療的更優(yōu)選擇。而2013年發(fā)表的ATLAS臨床研究結(jié)果【23】，則證實(shí)10年他莫昔芬內(nèi)分泌治療效果優(yōu)于5年，未來延長的內(nèi)分泌治療策略可能成為臨床應(yīng)用的趨勢。對于絕經(jīng)前女性，三苯氧胺的標(biāo)準(zhǔn)治療模式也隨著SOFT、TEXT聯(lián)合分析【24】的發(fā)表而產(chǎn)生新的變化。該分析證明，與他莫西芬＋卵巢功能抑制比較，依西美坦＋卵巢功能抑制輔助化療可以明顯降低絕經(jīng)前期激素受體陽性的早期乳腺癌患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險。對于卵巢抑制＋芳香化酶抑制劑的適用人群，目前多數(shù)專家認(rèn)為應(yīng)主要基于患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險，尤其是對需要輔助化療的內(nèi)分泌受體陽性患者，可能從該治療策略中獲益。近年來，一些新型內(nèi)分泌治療藥物，如氟維司群等，也逐漸成為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌內(nèi)分泌治療的重要選擇。

　　3.2　HER2陽性的靶向治療

　　曲妥珠單抗的應(yīng)用是近年來腫瘤靶向治療的經(jīng)典范例。曲妥珠單抗是首個被用于臨床、且被證實(shí)有效的抗HER2細(xì)胞外區(qū)域的單克隆抗體。曲妥珠單抗的出現(xiàn)開創(chuàng)了HER2陽性乳腺癌靶向治療的里程碑。NSABP B31和NCCTGN9831研究的聯(lián)合分析【25】比較了蒽環(huán)序貫紫杉類藥物聯(lián)合或不聯(lián)合曲妥珠單抗的療效，曲妥珠單抗組與對照組比較，中位隨訪2年即顯示無瘤生存（DFS）獲益，最終10年隨訪結(jié)果顯示，DFS和總生存（OS）均顯著獲益，同時發(fā)布的Ⅲ期臨床HERA研究【26】的中期分析亦顯示，曲妥珠單抗組DFS獲益，這些臨床研究奠定了曲妥珠單抗在HER2陽性早期乳腺癌輔助治療中的基石地位。近年來，隨著拉帕替尼、帕妥珠單抗、T-DM1等抗HER2新藥的出現(xiàn)，HER2陽性乳腺癌的治療策略已得到新的發(fā)展。對于HER2陽性進(jìn)展期乳腺癌患者，帕妥珠單抗與曲妥珠單抗的聯(lián)合治療方案取得目前為止最佳的無瘤生存【27】。此外，在HER2陽性局部進(jìn)展期乳腺癌的新輔助治療中，雙靶向藥物（拉帕替尼或帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗）聯(lián)合化療的方案均獲得病理完全緩解（pCR）率顯著提高的結(jié)果【28,29】。然而，雙靶向治療策略是否帶來生存獲益尚有待于探討。2014年ASCO大會公布的ALTTO研究結(jié)果（LBA4）提示，聯(lián)合曲妥珠單抗和拉帕替尼聯(lián)合輔助治療比較曲妥珠單抗并未取得預(yù)想中的生存獲益，這也提示聯(lián)合靶向治療策略在輔助治療領(lǐng)域的應(yīng)用目前仍需要進(jìn)一步探索和嘗試。

　　3.3　三陰性乳腺癌（TNBC）的化療

　　臨床上比較棘手處理的TNBC（指ER、PR及HER2均陰性），主要為分子分型的基底細(xì)胞樣型分子表達(dá)，約占全部乳腺癌的15%。TNBC5年生存率＜15%，臨床上往往作為一種預(yù)后差的乳腺癌類型代表。TNBC內(nèi)分泌治療和曲妥珠單抗靶向治療無效，治療上依靠化療為主，化療敏感性差并容易產(chǎn)生耐藥。近年來，研究的重點(diǎn)主要集中在TNBC的分子亞型的探索以及優(yōu)勢化療方案的尋求上。近年來關(guān)于含鉑方案用于TNBC治療的研究不斷深入，對于乳腺癌易感基因（BRCA）與鉑類藥物的療效相關(guān)性的研究焦點(diǎn)從基因?qū)用嫱卣沟紻NA損傷修復(fù)層面。聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶（PARP）抑制劑奧拉帕尼治療TNBC的研究值得期待，各種治療方法的精準(zhǔn)適應(yīng)人群尚需要大樣本Ⅲ期研究證實(shí)。2015年，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胡夕春教授發(fā)表于《柳葉刀·腫瘤學(xué)》（Lancet Oncol）雜志的有關(guān)晚期TNBC的Ⅲ期臨床研究【30】結(jié)果備受業(yè)內(nèi)關(guān)注，結(jié)果顯示，與吉西他濱聯(lián)合紫杉醇比較，吉西他濱聯(lián)合順鉑一線治療晚期TNBC可使腫瘤進(jìn)展風(fēng)險降低30.8%，該方案有望成為TNBC一線化療的新選擇。這也是中國專家為乳腺癌個體化治療發(fā)展做出的重要貢獻(xiàn)之一。

　　基于免疫組織化學(xué)的簡易分子分型指導(dǎo)的乳腺癌治療已經(jīng)取得初步成效，然而腫瘤耐藥、腫瘤異質(zhì)性仍是乳腺癌基礎(chǔ)和臨床研究面臨的巨大挑戰(zhàn)。近年來，一系列新的治療策略，如信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路藥物細(xì)胞周期依賴激酶4/6（CDK4/6）抑制劑palbociclib、雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑依維莫司等，以及免疫治療程序性死亡受體1（PD-1）等均在逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌耐藥、靶向治療耐藥、化療耐藥等方面取得令人振奮的結(jié)果，有望在不遠(yuǎn)的將來開創(chuàng)乳腺癌系統(tǒng)治療的新面貌。

　　總之，縱觀乳腺癌診療近30年發(fā)展趨勢，越來越強(qiáng)調(diào)注重生活質(zhì)量的保守治療模式，注重保證疾病治療前提下的美容維護(hù)；強(qiáng)調(diào)治療策略的精準(zhǔn)化和規(guī)范化，基于分子分型，從不同個體的不同情況出發(fā)，選擇最佳方式達(dá)到最優(yōu)效果；也強(qiáng)調(diào)外科、內(nèi)科、放療、診斷等各學(xué)科的互相補(bǔ)充和融合，注重綜合治療、個體化治療理念。

參考文獻(xiàn)

1. Cotlar AM, Dubose JJ, Rose DM. History of surgery for breast cancer: radical to the sublime. Curr Surg. 2003;60(3):329-337.

2. Clarke M, Collins R, Darby S, et al. Effects of radiotherapy and of differences in the extent of surgery for early breast cancer on local recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet. 2005;366(9503):2087-2106.

3. Hwang ES, Lichtensztajn DY, Gomez SL, et al. Survival after lumpectomy and mastectomy for early stage invasive breast cancer: the effect of age and hormone receptor status. Cancer. 2013;119(7):1402-1411.

4. van Maaren MC, de Munck L, de Bock GH, et al. Abstract S3-05: Higher 10-year overall survival after breast conserving therapy compared to mastectomy in early stage breast cancer: A population-based study with 37,207 patients. Cancer Res. 2016;76(4 Suppl):S3-05. DOI: 10.1158/1538-7445.SABCS15-S3-05

5. Taghian A, Mohiuddin M, Jagsi R, et al. Current perceptions regarding surgical margin status after breast-conserving therapy: results of a survey. Ann Surg. 2005;241(4):629-639.

6. Moran MS, Schnitt SJ, Giuliano AE, et al. Society of Surgical Oncology-American Society for Radiation Oncology consensus guideline on margins for breast-conserving surgery with whole-breast irradiation in stages I and II invasive breast cancer. J Clin Oncol. 2014;32(14):1507-1515.

7. Bonjer HJ, Deijen CL, Abis GA, et al. A randomized trial of laparoscopic versus open surgery for rectal cancer. N Engl J Med. 2015;372(14):1324-1332.

8. Krag DN, Weaver DL, Alex JC, et al. Surgical resection and radiolocalization of the sentinel lymph node in breast cancer using a gamma probe. Surg Oncol. 1993;2(6):335-340.

9. Veronesi U, Paganelli G, Viale G, et al. A randomized comparison of sentinel-node biopsy with routine axillary dissection in breast cancer. N Engl J Med. 2003;349(6):546-553.

10. Mansel RE, Fallowfield L, Kissin M, et al. Randomized multicenter trial of sentinel node biopsy versus standard axillary treatment in operable breast cancer: the ALMANAC Trial. J Natl Cancer Inst. 2006;98(9):599-609.

11. Lyman GH, Giuliano AE, Somerfield MR, et al. American Society of Clinical Oncology guideline recommendations for sentinel lymph node biopsy in early-stage breast cancer. J Clin Oncol. 2005;23(30):7703-7720.

12. Galimberti V, Cole BF, Zurrida S, et al. Axillary dissection versus no axillary dissection in patients with sentinel-node micrometastases (IBCSG 23-01): a phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2013;14(4):297-305.

13. Giuliano AE, Hunt KK, Ballman KV, et al. Axillary dissection vs no axillary dissection in women with invasive breast cancer and sentinel node metastasis: a randomized clinical trial. JAMA. 2011;305(6):569-575.

14. Ignatiadis M, Buyse M, Sotiriou C. St Gallen International Expert Consensus on the primary therapy of early breast cancer: an invaluable tool for physicians and scientists. Ann Oncol. 2015;26(8):1519-1520.

15. 中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會. 中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范. 中國癌癥雜志. 2015;25(9):62.

16. Bruening W, Fontanarosa J, Tipton K, et al. Systematic review: comparative effectiveness of core-needle and open surgical biopsy to diagnose breast lesions. Ann Intern Med. 2010;152(4):238-246.

17. van Kruchten M, de Vries EG, Glaudemans AW, et al. Measuring residual estrogen receptor availability during fulvestrant therapy in patients with metastatic breast cancer. Cancer Discov. 2015. 5(1):72-81.

18. Perou CM, Sorlie T, Eisen MB, et al. Molecular portraits of human breast tumours. Nature. 2000;406(6797):747-752.

19. Cuzick J, Sestak I, Baum M, et al. Effect of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer: 10-year analysis of the ATAC trial. Lancet Oncol. 2010;11(12):1135-1141.

20. Huober J, Cole BF, Rabaglio M, et al. Symptoms of endocrine treatment and outcome in the BIG 1-98 study. Breast Cancer Res Treat. 2014;143(1):159-169.

21. van de Velde CJ, Rea D, Seynaeve C, et al. Adjuvant tamoxifen and exemestane in early breast cancer (TEAM): a randomised phase 3 trial. Lancet. 2011;377(9762):321-331.

22. Margolese RG, Cecchini RS, Julian TB, et al. Anastrozole versus tamoxifen in postmenopausal women with ductal carcinoma in situ undergoing lumpectomy plus radiotherapy (NSABP B-35): a randomised, doubleblind, phase 3 clinical trial. Lancet. 2016;387(10021):849-856.

23. Davies C, Pan H, Godwin J, et al. Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial. Lancet. 2013;381(9869):805-816.

24. Bernhard J, Luo W, Ribi K, et al. Patient-reported outcomes with adjuvant exemestane versus tamoxifen in premenopausal women with early breast cancer undergoing ovarian suppression (TEXT and SOFT): a combined analysis of two phase 3 randomised trials. Lancet Oncol. 2015;16(7):848-858.

25. Perez EA, Romond EH, Suman VJ, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: planned joint analysis of overall survival from NSABP B-31 and NCCTG N9831. J Clin Oncol. 2014;32(33):3744-3752.

26. Skedgel C, Rayson D, Younis T. The cost-utility of sequential adjuvant trastuzumab in women with Her2 / Neupositive breast cancer: an analysis based on updated results from the HERA Trial. Value Health. 2009;12(5):641-648.

27. Swain SM, Kim SB, Cortes J, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA study): overall survival results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2013;14(6):461-471.

28. Gianni L, Pienkowski T, Im YH, et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2012;13(1):25-32.

29. Baselga J, Bradbury I, Eidtmann H, et al. Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet. 2012;379(9816):633-640.

30. Hu XC, Zhang J, Xu BH, et al. Cisplatin plus gemcitabine versus paclitaxel plus gemcitabine as first-line therapy for metastatic triple-negative breast cancer (CBCSG006): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015;16(4):436-446.

原文參見：實(shí)用腫瘤雜志. 2016;31(3):195-200.