更新要點盡在掌握——最詳解讀2023版CSCO乳腺癌診療指南

風景8755 2023-04-23 發(fā)布于河北

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中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌診療指南2023版于日前更新。該指南的制定是基于循證醫(yī)學證據(jù)、兼顧診療藥品的可及性、吸收精準醫(yī)學新進展，當中治療方案的推薦等級是根據(jù)國內(nèi)外臨床研究成果和本學會專家意見所確定的，便于臨床醫(yī)生在臨床實踐中參考使用。2023版CSCO指南在HER-2陽性、激素受體陽性、三陰性乳腺癌領域均有更新。具體更新要點如下，分為乳腺癌術(shù)前新輔助治療、術(shù)后輔助治療、晚期解救治療三部分：

一、術(shù)前新輔助治療

1.HER2陽性乳腺癌

1.1.HER-2陽性乳腺癌新輔助治療

1.2.HER-2陽性乳腺癌新輔助治療后輔助治療

●對于足療程新輔助治療后已經(jīng)達到pCR的患者，術(shù)后輔助治療可繼續(xù)原來的靶向治療。新輔助治療僅使用曲妥珠單抗的患者，基于術(shù)后輔助治療臨床的數(shù)據(jù)，也可考慮雙靶向治療。

●新輔助治療使用雙靶的患者，若未達pCR，應合理選擇后續(xù)治療：在足療程的前提下，若患者腫瘤退縮明顯，則傾向推薦繼續(xù)使用雙靶向治療；反之，腫瘤退縮不明顯者，推薦換用T-DM1治療。

●基于KATHERINE研究^[1]，術(shù)前抗HER-2治療僅使用曲妥珠單抗，且non-pCR的患者，使用T-DM1可進一步改善預后。但考慮目前尚未有T-DM1優(yōu)于H（曲妥珠單抗） P（帕妥珠單抗）的陽性結(jié)果等，因此本指南目前優(yōu)先推薦H P方案。

圖1. KATHERINE研究的亞組無浸潤性疾病生存結(jié)果示意圖

2.三陰性乳腺癌（TNBC）

2.1.TNBC新輔助治療

KEYNOTE-522^[2]的研究結(jié)果顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合化療顯著提高早期TNBC的pCR率（64.8%），且針對不同淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)和不同分期的早期TNBC患者，均能從帕博利珠單抗新輔助治療中獲益。帕博利珠單抗組與對照組相比，無事件生存期（EFS）具有顯著改善，且新輔助/輔助治療使用帕博利珠單抗可顯著降低早期TNBC復發(fā)風險。部分研究結(jié)果展示如下：

圖2. KEYNOTE-522研究各亞組的pCR結(jié)果示意圖

圖3. KEYNOTE-522研究EFS結(jié)果示意圖

圖4. KEYNOTE-522研究DPFS、DRFS、OS結(jié)果示意圖

2.2.TNBC新輔助治療后的輔助治療

針對TNBC患者，專家組認為后續(xù)治療應根據(jù)新輔助治療后是否達到pCR進行選擇。

（1）在足療程的前提下，新輔助化療如果未達pCR，根據(jù)CREATE-X研究，術(shù)后予以6-8周期的卡培他濱治療，對于BRCA突變患者，在新輔助治療后，亦可考慮使用奧拉帕利^[3]。

僅在新輔助治療中使用PD-1抑制劑的患者，輔助治療才考慮使用PD-1抑制劑，且無論是否達到pCR，均可繼續(xù)使用滿1年，但期間應嚴格監(jiān)測不良反應。

3.激素受體陽性（HR ）乳腺癌新輔助治療

針對HR 乳腺癌需要術(shù)前新輔助治療但又不適合化療、暫不適合手術(shù)或無須即刻手術(shù)，以及新輔助化療不敏感或療效欠佳的激素依賴型患者，可考慮新輔助內(nèi)分泌治療。

注：CDK4/6i：國內(nèi)已批準上市的CDK4/6抑制劑。

二、乳腺癌的術(shù)后輔助治療

1.HER-2陽性乳腺癌輔助治療—初始治療

●專家組認為，對于腋窩淋巴結(jié)陰性的患者，需綜合其他危險因素（如腫瘤大、ER陰性、組織學3級，Ki-67高表達等），選擇最佳的治療方案。

●既往研究提示，早期乳腺癌患者使用TC H治療，2年無病生存率（DFS）和2年總生存率（OS）高達97.8%和99.2%^[4]，APT研究^[5]提示HER-2陽性小腫瘤（≤3cm）患者使用wTH方案，其3年無侵襲性疾病生存率可達98.7%。因此，對于T1N0，HER-2陽性的低危患者，可考慮選擇TC H（I級推薦）或者wTH方案（II級推薦）。

●另外，由于曲妥珠單抗及帕妥珠單抗等藥物可能增加心臟毒性，不建議與蒽環(huán)類化療藥同時使用，但可與輔助放療、輔助內(nèi)分泌治療同時使用。對于激素受體陽性患者，如低?；颊邿o須化療，或雖需化療但無法耐受化療的患者，可以考慮內(nèi)分泌聯(lián)合靶向治療。

2.三陰性乳腺癌的輔助化療—初始治療

●鉑類藥物在三陰性乳腺癌輔助治療中的地位仍存在一定爭議。

●PATTERN研究^[6]顯示，與FEC-T方案相比，含鉑方案5年DFS提高了6.2%（86.5% vs 80.3%），復發(fā)風險降低35%，探索性亞組分析中發(fā)現(xiàn)年齡輕、腫瘤分級高者更傾向于從鉑類治療中獲益。

●US9735研究^[7]比較了TC與AC用于乳腺癌輔助化療的療效。該試驗入組了較多的中、低?；颊?，結(jié)果顯示，TC方案帶來了無病生存期及總生存的提高。因此目前對于部分中、低危且需要接受輔助化療的患者，尤其是存在蒽環(huán)類心臟毒性隱患時，優(yōu)先推薦選擇TC方案的輔助化療。

3.激素受體陽性（HR ）乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療

HR 乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療是根據(jù)患者絕經(jīng)情況進行分層，各分層的初始治療更新如下：

3.1.HR 絕經(jīng)后乳腺癌輔助內(nèi)分泌—初始治療

MonarchE^[8]研究確立了阿貝西利在高危HR 乳腺癌患者的地位，但阿貝西利輔助治療尚未納入醫(yī)保，對于部分不可及的患者，可考慮使用標準內(nèi)分泌治療。該研究證實阿貝西利內(nèi)分泌輔助治療可帶來顯著的無侵襲性疾病生存期（IDFS）獲益，且浸潤病變或死亡風險降低33.6%（HR=0.664，P＜0.001）。此外，完成阿貝西利治療后，意向治療（ITT）人群的無遠處復發(fā)生存（DRFS）率隨著隨訪時間的延長獲益幅度加深，4年時阿貝西利內(nèi)分泌輔助治療的DRFS率獲益增加5.9%。下圖依次為該研究的IDFS和DRFS結(jié)果：

圖5. MonarchE研究IDFS結(jié)果示意圖

圖6. MonarchE研究DRFS結(jié)果示意圖

3.2.HR 絕經(jīng)前乳腺癌輔助內(nèi)分泌—初始治療

根據(jù)MonarchE研究顯示，接受阿貝西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療的高風險HR 乳腺癌患者的IDFS具有統(tǒng)計學上的顯著改善，患者復發(fā)風險降低至36%。此研究結(jié)果確立了阿貝西利在高?；颊咧械牡匚唬缟鲜鏊?，阿貝西利輔助治療尚未納入醫(yī)保，對于不可及的患者，可考慮使用標準內(nèi)分泌藥物。

三、晚期乳腺癌的解救治療

1.HER2陽性復發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療

●PHILA研究提示吡咯替尼＋曲妥珠單抗＋多西他賽方案在HER2陽性晚期乳腺癌一線治療的中位無進展生存期（mPFS）達到33.0個月（對照組10.4個月），且無論患者是否接受過曲妥珠單抗的治療，吡咯替尼都能提高無進展生存獲益。

●CLEOPTRA研究^[10]證實多西他賽聯(lián)合帕妥珠單抗、曲妥珠單抗雙靶向治療（THP）較多西他賽聯(lián)合曲妥珠單抗單靶治療（TH），可明顯延長PFS和OS，成為HER-2陽性既往曲妥珠單抗和紫杉類治療未失敗患者的首選治療方案。

●SOPHIA研究^[11]是一國際、隨機、陽性對照Ⅲ期研究，結(jié)果得出與曲妥珠單抗組相比，馬吉妥昔單抗組患者疾病進展或死亡風險降低27%。SOPHIA中國橋接研究數(shù)據(jù)支持了馬吉妥昔單抗在中國HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中開展臨床應用，該研究結(jié)果得出馬吉妥昔單抗在中國人群中有效且耐受性良好，與其在全球人群中的療效一致。

●根據(jù)DESTINY-Breast03^[12]研究的最新結(jié)果，在既往接受過曲妥珠單抗和紫杉醇烷類藥物治療的HER2 不可切除和/或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，與T-DM1相比，T-DXd顯示出具有統(tǒng)計學顯著性和極具臨床意義的OS改善。在PFS方面，T-DXd和T-DM1分別為28.8個月和 6.8個月，T-DXd可顯著延長患者的PFS。另外，T-DXd組經(jīng)確認的ORR為78.5%，其中21.1%的患者完全緩解（CR）、中位緩解持續(xù)時間（DoR）為36.6個月。與T-DM1相比，T-DXd可降低死亡風險36%。

圖7. DESTINY-Breast03研究BICR評估的PFS結(jié)果示意圖

圖8. DESTINY-Breast03研究OS結(jié)果示意圖

DESTINY-Breast02^[13]納入的患者超過95%接受過≥2線治療，最新的研究結(jié)果表明，T-DXd組的中位OS為39.2個月，盲態(tài)獨立評審中心（BICR）評估的中位PFS為17.8個月。

圖9. DESTINY-Breast02研究BICR評估的PFS結(jié)果示意圖

圖10. DESTINY-Breast02研究OS結(jié)果示意圖

2.三陰性乳腺癌晚期解救治療

●紫杉類治療失敗的定義為紫杉類藥物解救治療過程中發(fā)生疾病進展（至少完成兩個周期），或輔助治療結(jié)束后12個月內(nèi)發(fā)生復發(fā)轉(zhuǎn)移。

●BG01-1312L研究顯示，對于蒽環(huán)類和紫杉類治療失敗的晚期乳腺癌，與單藥卡培他濱相比，優(yōu)替德隆聯(lián)合卡培他濱可明顯延長PFS和OS，為蒽環(huán)類和紫杉類失敗的晚期乳腺癌提供了新的治療方案。

3.HR 晚期乳腺癌解救治療

2023版CSCO乳腺癌診療指南中，HR 晚期乳腺癌的解救內(nèi)分泌治療有較多更新。總體而言，基于不同CDK4/6i的臨床研究、適應癥、醫(yī)保等政策差異，針對內(nèi)分泌聯(lián)合CDK4/6i方案進行全面調(diào)整，其中針對有醫(yī)保/適應癥的內(nèi)分泌靶向藥物作為I級推薦，未納入醫(yī)保的內(nèi)分泌靶向藥物調(diào)整為II級推薦。除此之外，基于臨床研究及靶向內(nèi)分泌藥物新獲批的適應癥，增加新的治療方案。具體更新如下：

多臨床研究已確定CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療在激素受體陽性晚期乳腺癌患者中的地位與作用，但不同類別CDK4/6抑制劑，其作用機制、用法用量、適應證、不良反應并不完全一致，因此臨床中可根據(jù)臨床研究的納入人群、患者的具體情況合理選擇CDK4/6抑制劑及聯(lián)合藥物。部分相關研究及其結(jié)果列舉如下：

下表為相關研究結(jié)果匯總：

圖11. 部分CDK4/6抑制劑于乳腺癌領域的相關研究匯總

專家組指出，晚期乳腺癌二線內(nèi)分泌治療的選擇，應結(jié)合既往內(nèi)分泌治療用藥及治療反應情況，盡量不重復使用輔助治療或復發(fā)/轉(zhuǎn)移內(nèi)分泌治療使用過、并定義為耐藥的藥物。

2023版CSCO乳腺癌指南更新是基于最新的國內(nèi)外臨床研究結(jié)果、獲批適應癥、醫(yī)保納入情況等因素，結(jié)合CSCO專家組意見，推薦適合我國實際臨床乳腺癌的治療方案，為臨床醫(yī)生提供參考。隨著帕博利珠單抗在國內(nèi)取得乳腺癌領域新適應癥，帕博利珠單抗聯(lián)合化療在本次指南中成為早期TNBC新輔助/輔助治療的II級推薦方案，中國乳腺癌患者正式進入免疫治療時代，期待免疫治療未來能在臨床實踐中為中國的乳腺癌患者帶來更多驚喜。除此之外，根據(jù)DESTINY-Breast03研究得出T-DXd與T-DM1相比，T-DXd顯示出具有統(tǒng)計學顯著性和極具臨床意義的OS改善和PFS獲益，基于此研究結(jié)果，T-DXd獲NMPA批準用于治療既往接受過抗HER-2藥物治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER-2陽性成人乳腺癌患者，開啟了HER-2轉(zhuǎn)移性乳腺癌二線治療的新紀元。本指南更是明確了HER-2陽性復發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者TKI治療失敗后的抗HER-2 ADC藥物為T-DXd（2A）和T-DM1（2A）。隨著恩美曲妥珠單抗（T-DM1）進入國家醫(yī)保目錄，T-DM1在HER-2新輔助治療后的輔助治療上進行了證據(jù)級別調(diào)整，將其推薦用于新輔助治療后有殘余病灶的HER-2陽性乳腺病的輔助治療。另外，值得關注的是在本次指南更新中，HR 晚期乳腺癌的解救內(nèi)分泌治療有較多的內(nèi)容更新。日前瑞波西利獲NMPA批準上市，為中國廣大絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期HR陽性/HER-2陰性晚期乳腺癌患者帶來新的治療選擇，該藥在治療絕經(jīng)前和圍絕經(jīng)期的侵襲性晚期HR陽性/HER-2陰性乳腺癌患者亦有優(yōu)異的療效。加上，哌柏西利獲批適應癥增加、阿貝西利進入國家醫(yī)保目錄等，期待隨著更多CDK4/6抑制劑研究的深入探索，能持續(xù)造福更多的乳腺癌患者。

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