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4月21-22日召開的CSCO指南會(huì)上，重磅推出了2018版的一系列惡性腫瘤診療指南。其中CSCO《乳腺癌診療指南》于2017年首次頒布，經(jīng)過1年時(shí)間在推廣中收到的反饋意見以及乳腺癌領(lǐng)域的重要研究進(jìn)展分析討論，2018年更新后的指南更具科學(xué)性、權(quán)威性，并且兼顧全面性、可及性。將進(jìn)一步促進(jìn)我國乳腺癌診療的規(guī)范化，提高我國乳腺癌診療水平，為中國乳腺癌患者帶來更多獲益。 南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院的黃香醫(yī)生和殷詠梅教授基于目前乳腺癌領(lǐng)域的重要研究進(jìn)展梳理了2018年CSCO《乳腺癌診療指南》更新要點(diǎn)。  殷詠梅教授 南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 吳階平醫(yī)學(xué)基金會(huì)腫瘤醫(yī)學(xué)部常委 新輔助治療是早期乳腺癌綜合治療的重要組成部分，其臨床意義毋庸置疑，在不影響生存獲益的基礎(chǔ)上可提高保乳手術(shù)率，改善患者的生活質(zhì)量，同時(shí)也可作為認(rèn)識(shí)腫瘤生物學(xué)特征、評(píng)估治療方案療效的平臺(tái)。 1、抗人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）雙靶聯(lián)合新輔助治療 近年來新輔助治療進(jìn)行了頗多探索，在新輔助策略中更多的設(shè)計(jì)是“加法”，通過增加化療藥物、抗血管靶向藥物，以及抗HER2雙靶向藥物的聯(lián)合，以期進(jìn)一步提高病理完全緩解（pCR）率，衍生更大的生存獲益。 在眾多加法中，循證證據(jù)較為充分的即為抗HR2雙靶聯(lián)合應(yīng)用于HER2陽性乳腺癌新輔助治療。NeoSphere研究[1]證實(shí)“曲妥珠單抗＋帕妥珠單抗”雙靶組獲得的pCR率較單靶組顯著提高，奠定了抗HER2雙靶在新輔助治療中的地位，借此獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的加速批準(zhǔn)作為新輔助治療用于高風(fēng)險(xiǎn)的HER2陽性早期乳腺癌。TRYPHAENA研究[2]抗HER2雙靶“曲妥珠單抗＋帕妥珠單抗”聯(lián)合化療的pCR率可達(dá)60%左右。研究顯示僅2.7%的患者發(fā)生了有癥狀的左心室收縮功能不全（LVSD），提示雙靶治療心臟安全性良好?？笻ER2靶向藥拉帕替尼在新輔助治療中卻道路坎坷，拉帕替尼與曲妥珠單抗的聯(lián)合在NeoALTTO研究中取得陽性結(jié)果，顯著提高新輔助治療的pCR率，但CALGB-40601及NSABP-B41研究顯示，兩者聯(lián)合的pCR率雖較單用曲妥珠單抗有所提高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[3]。 2、新輔助內(nèi)分泌治療優(yōu)勢(shì)人群的篩選 目前對(duì)于激素受體陽性乳腺癌患者的新輔助治療決策，通常依據(jù)雌激素受體、Ki67等指標(biāo)。雌激素受體高表達(dá)、Ki67低增殖預(yù)示較好的新輔助內(nèi)分泌療效，新輔助治療后Ki67表達(dá)變化也是評(píng)估內(nèi)分泌治療有效性的指標(biāo)[4]。新輔助內(nèi)分泌預(yù)后指數(shù)PEPI綜合分析新輔助內(nèi)分泌治療后的多個(gè)指標(biāo)，如腫瘤大小、淋巴結(jié)狀態(tài)、雌激素受體表達(dá)、Ki67水平等，PEPI為0分的患者預(yù)后好、內(nèi)分泌治療敏感、化療不敏感[4]。但PEPI實(shí)為治療后檢測(cè)指標(biāo)，并不是嚴(yán)格意義的新輔助療效預(yù)測(cè)指標(biāo)。 除了臨床病理學(xué)指標(biāo)外，多基因評(píng)分系統(tǒng)也被引入新輔助內(nèi)分泌的療效預(yù)測(cè)。例如21基因檢測(cè)（Oncotype DX），一項(xiàng)日本研究[5]顯示低風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的患者新輔助內(nèi)分泌治療的臨床緩解率（CRR）顯著高于高風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分組，更易從新輔助內(nèi)分泌治療中獲益，同時(shí)低風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的患者經(jīng)新輔助內(nèi)分泌治療后超過90%的患者可以接受保乳手術(shù)，遠(yuǎn)高于高風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分組。另一項(xiàng)多中心研究[6]顯示新輔助內(nèi)分泌治療后低風(fēng)險(xiǎn)組（風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分<11）保乳手術(shù)率為75%，中風(fēng)險(xiǎn)組（風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分11～25）保乳手術(shù)率為72%。2017年圣安東尼奧乳腺癌會(huì)議（SABCS）報(bào)道了12基因檢測(cè)（EndoPredict）在新輔助內(nèi)分泌治療中的預(yù)測(cè)作用，該研究為ABCSG-34的回顧分析[7]，在接受6個(gè)月來曲唑新輔助治療的患者中，12基因檢測(cè)以5分為界將患者分為高風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)。27.3%的低風(fēng)險(xiǎn)與7.7%的高風(fēng)險(xiǎn)患者來曲唑治療后達(dá)到手術(shù)時(shí)殘留腫瘤負(fù)荷0/I，分析顯示12基因檢測(cè)是殘留腫瘤負(fù)荷O/I較好的預(yù)測(cè)指標(biāo)，評(píng)分越低，新輔助內(nèi)分泌治療效果越好。 上述研究均展示了多基因檢測(cè)系統(tǒng)在篩選新輔助內(nèi)分泌治療適宜人群中的作用，但研究多存在樣本量少，隨訪時(shí)間短等局限性，對(duì)于此類研究的解讀應(yīng)慎重，多基因檢測(cè)目前尚不足以成為新輔助內(nèi)分泌療效預(yù)測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)。 輔助治療的目的在于鞏固局部治療的效果，降低疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，提高治愈率。近年來局部治療如手術(shù)、放療日趨精簡(jiǎn)，原因在于其后輔助治療的保駕護(hù)航。通過延長(zhǎng)內(nèi)分泌藥物的時(shí)限、增加靶向藥物的種類進(jìn)一步強(qiáng)化輔助治療的療效，以期達(dá)到無病生存，甚至總生存的最大獲益。 1、抗HER2雙靶輔助治療 對(duì)于HER2陽性乳腺癌患者的輔助治療，目前曲妥珠單抗1年是標(biāo)準(zhǔn)，然而即使使用曲妥珠單抗治療，仍有將近1/5的患者會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)。我們?nèi)孕枳非蟾忒熜У目笻ER2輔助治療。隨著抗HER2靶向藥物的替代升級(jí)，雙靶向應(yīng)用成為可能。得益于抗HER2雙靶在晚期以及新輔助治療中的鼓舞，抗HER2雙靶在輔助模型中也進(jìn)行了一些探索。雖然ALTTO研究拉帕替尼遭遇滑鐵盧[8]，但奈拉替尼（來那替尼）、帕妥珠單抗在輔助領(lǐng)域均得到了陽性結(jié)果，為抗HER2雙靶輔助治療時(shí)代拉開了序幕。 APHINITY研究[9]的早期分析結(jié)果達(dá)到了預(yù)設(shè)的終點(diǎn)，相較于曲妥珠單抗對(duì)照組，雙靶（曲妥珠聯(lián)合帕妥珠單抗）聯(lián)合化療的無浸潤病變生存率顯著提高，復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)下降19%。目前隨訪時(shí)間較短，未來的數(shù)據(jù)值得期待。不良反應(yīng)方面，雙靶組較曲妥珠單抗對(duì)照組明顯增加的不良反應(yīng)為腹瀉（9.8%比3.7%）。 另一項(xiàng)獲得陽性結(jié)果的輔助雙靶抗HER2研究為ExteNET[10]，在1年標(biāo)準(zhǔn)曲妥珠單抗后增加1年奈拉替尼治療，奈拉替尼組3年無浸潤病變生存顯著提高。兩項(xiàng)研究無浸潤病變生存的絕對(duì)獲益分別為0.9%、2.3%，在曲妥珠單抗強(qiáng)勁輔助療效基礎(chǔ)上進(jìn)一步達(dá)此量變已實(shí)屬不易，但更多的靶向治療意味著更高的毒副反應(yīng)及更重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)綜合權(quán)衡療效、毒性、經(jīng)濟(jì)三方面因素。 基于較少的絕對(duì)獲益數(shù)據(jù)，增加靶向治療帶來的可能更多是“陪靶”人群，而非獲益人群，對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)人群的界定可能是下一步研究的重點(diǎn)。淋巴結(jié)陽性、激素受體陰性的患者獲益可能較大，是潛在的應(yīng)用人群。對(duì)于此部分患者，在適當(dāng)條件下可嘗試使用雙靶抗HER2治療。 2、內(nèi)分泌延長(zhǎng)治療的策略 激素受體陽性的乳腺癌患者5年后仍存在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，除外明確的低風(fēng)險(xiǎn)患者，國外指南均有延長(zhǎng)輔助內(nèi)分泌治療的推薦。 有研究證實(shí)，他莫昔芬治療10年較5年可降低乳腺癌遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率[11]。MA.17、NSABP-B33、ABCSG-6a研究的前序輔助治療均為5年他莫昔芬，盡管MA.17、NSABP-B33中有安慰劑組的患者交叉至芳香酶抑制劑組，但三項(xiàng)研究均證實(shí)5年他莫昔芬后繼續(xù)3～5年芳香酶抑制劑可降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[11]。因此，初始5年他莫昔芬治療后的患者，若存在高風(fēng)險(xiǎn)因素，如淋巴結(jié)陽性、腫瘤分級(jí)3級(jí)等，可延長(zhǎng)內(nèi)分泌治療至滿10年；絕經(jīng)前患者繼續(xù)他莫昔芬治療5年，絕經(jīng)患者可序貫使用5年芳香酶抑制劑。 MA.17R研究[11]將既往接受過4.5～6年芳香酶抑制劑治療的乳腺癌患者，隨機(jī)給予5年來曲唑或安慰劑治療。中位隨訪6.3年結(jié)果顯示，來曲唑組較安慰劑組顯著降低無病生存事件和對(duì)側(cè)乳腺癌事件。NSABP-B42研究[11]患者初始輔助治療為5年芳香酶抑制劑或他莫昔芬序貫芳香酶抑制劑共5年，隨機(jī)分入5年來曲唑或安慰劑組。中位隨訪6.9年，延長(zhǎng)芳香酶抑制劑組較對(duì)照組無病生存事件發(fā)生率降低了3.4%（P=0.048），但未達(dá)到研究設(shè)定的有效P=0.0418，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。次要觀察終點(diǎn)乳腺癌無病間期、乳腺癌遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率在兩組之間有顯著差異。 2017年SABCS公布的ABCSG-16[12]在完成初始4～6年輔助內(nèi)分泌治療的激素受體陽性患者中，比較后續(xù)延長(zhǎng)5年或2年阿那曲唑治療的療效和安全性，初始輔助治療包括芳香酶抑制劑以及他莫昔芬序貫芳香酶抑制劑方案。中位隨訪時(shí)間106.2個(gè)月時(shí)，兩組患者無病生存差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。IDEAL研究[11]設(shè)計(jì)與此類似，主要終點(diǎn)無病生存也為陰性，但是5年芳香酶抑制劑較2年芳香酶抑制劑可顯著減少第二乳腺癌的發(fā)生。SOLE研究顯示，在完成4～6年輔助內(nèi)分泌治療的激素受體陽性患者中，間歇使用來曲唑與連續(xù)使用來曲唑相比，并不能改善無病生存。綜上，初始含芳香酶抑制劑輔助治療5年后，繼續(xù)延長(zhǎng)芳香酶抑制劑治療的遠(yuǎn)期生存獲益仍不明確，不同的研究結(jié)果不一，如何界定適合延長(zhǎng)內(nèi)分油治療的人群成為關(guān)鍵。圣加侖共識(shí)[13]提出由臨床病理特征和多基因檢測(cè)系統(tǒng)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)，若存在以下風(fēng)險(xiǎn)因素，可綜合治療敏感性及耐受性考慮延長(zhǎng)治療：激素受體低表達(dá)、腫瘤負(fù)荷高（T1c以上，淋巴結(jié)陽性）、增殖中～高、分級(jí)中～高、基因組風(fēng)險(xiǎn)中～高。 目前尚未完成5年卵巢功能抑制＋芳香酶抑制劑或他莫昔芬后延長(zhǎng)內(nèi)分泌治療的數(shù)據(jù)，但初始進(jìn)行卵巢功能抑制的患者多屬于復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)中～高患者，基于延長(zhǎng)內(nèi)分泌治療獲益的證據(jù)，對(duì)于可耐受患者建議延長(zhǎng)內(nèi)分泌治療，未絕經(jīng)者可考慮使用他莫昔芬5年，絕經(jīng)者使用芳香酶抑制劑治療5年。 晚期乳腺癌的治療目標(biāo)在于改善患者生活質(zhì)量、延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，高效低毒的治療方案是我們的首選策略?！凹に厥荏w陽性HER2陰性”與“激素受體陽性HER2陽性”晚期乳腺癌因生物學(xué)特性不同，治療應(yīng)各有側(cè)重。一則突出內(nèi)分泌治療在激素受體陽性HER2陰性患者中的地位，且目前CDK4/6抑制劑、mTOR抑制劑等靶向藥成功的臨床研究均限于激素受體陽性HER2陰性患者，進(jìn)一步明確適應(yīng)證；二則重申抗HER2治療在激素受體陽性HER2陽性患者中的基石地位，除聯(lián)合化療外，“抗HER2＋內(nèi)分泌藥物”成為一種值得探討的聯(lián)合模式。 1、激素受體陽性HER2陰性患者內(nèi)分泌治療 隨著內(nèi)分泌治療耐藥相關(guān)信號(hào)通路的闡明，逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌耐藥的靶向藥物不斷涌現(xiàn)，使得乳腺癌內(nèi)分泌治療大放光彩。在“無靶”時(shí)代，可用的內(nèi)分泌藥物屈指可數(shù)：他莫昔芬、三種芳香酶抑制劑，彼時(shí)的臨床研究也囿于他莫昔芬與芳香酶抑制劑、芳香酶抑制劑間療效的比較，得到的生存數(shù)據(jù)多乏善可陳、差異甚微。隨著氟維司群、CDK4/6抑制劑、mTOR抑制劑、PI3K抑制劑等問世，通過靶向與內(nèi)分泌藥物的不同組合，帶來內(nèi)分泌解救治療不同方案組合。聯(lián)合方案取得了驚艷療效，晚期患者的無進(jìn)展生存與總生存數(shù)據(jù)較“無靶”時(shí)代大幅飛躍，成就內(nèi)分泌治療領(lǐng)域的顛覆性變革。 基于III期PAMOLA-2研究[14]，CSCO指南將“帕泊昔布＋來曲唑”列入可選策略，MONA LEESA-2研究[15]成功續(xù)寫了CDK4/6抑制劑的傳奇，利泊昔布繼帕泊昔布后以1類證據(jù)載入指南。阿本昔布的MONARCH-3研究[16]中期分析同樣不負(fù)眾望，進(jìn)一步夯實(shí)了CDK4/6抑制劑在一線內(nèi)分泌治療中的確切地位。但目前CDK4/6押制劑帶來的生存獲益僅限于無進(jìn)展生存，總生存結(jié)果仍有待進(jìn)一步隨訪。MONA LEESA-7研究[17]是利泊昔布首次應(yīng)用于絕經(jīng)前乳腺癌患者的療效和安全性評(píng)價(jià)——利泊昔布聯(lián)合卵巢功能抑制＋他莫昔芬或非甾體類芳香酶抑制劑一線治療晚期乳腺癌，中位無進(jìn)展生存達(dá)23.8個(gè)月，與已絕經(jīng)后乳腺癌為目標(biāo)人群的MONA LEESA-2研究（25.3個(gè)月）差異不大，顯示CDK4/6抑制劑在絕經(jīng)前內(nèi)分泌治療中的顯著療效。 PALOMA-3[18]、MONARCH-2[19]共同力證了CDK4/6抑制劑＋氟維司群在既往內(nèi)分泌治療失敗患者中的作用。mTOR抑制劑同樣捷報(bào)頻傳。PrECOG-0102研究[20]顯示：對(duì)于芳香酶抑制劑治療失敗的激素受體陽性HER2陰性晚期乳腺癌患者，依維莫司＋氟維司群的中位無進(jìn)展生存較氟維司群?jiǎn)嗡幗M顯著延長(zhǎng)（10.4個(gè)月比5.1個(gè)月，P=0.02）。BOLERO-2研究顯示[21]既往非甾體類芳香酶抑制劑治療失敗的絕經(jīng)后乳腺癌患者，依維莫司＋依西美坦顯著延長(zhǎng)患者的無進(jìn)展生存（10.6個(gè)月比4.1個(gè)月，P<0.001）。TAMRAD研究[21]則證實(shí)了依維莫司＋他莫昔芬在芳香酶抑制劑治療失敗后的激素受體陽性HER2陰性晚期乳腺癌中的療效。 解救內(nèi)分泌治療策略的增加帶來了一個(gè)問題，眾多靶向＋內(nèi)分泌藥物的聯(lián)合方案如何排序：是“重錘猛擊”抑或是“細(xì)水長(zhǎng)流”。目前尚無數(shù)據(jù)支持在CDK4/6抑制劑或mTOR抑制劑治療失敗后繼續(xù)使用同類藥物，在臨床實(shí)踐中，我們將有兩種生存獲益相近的策略可以考慮：第一種為一線芳香酶抑制劑、二線CDK4/6抑制劑＋氟維司群、三線mTOR抑制劑＋芳香酶抑制劑；第二種為一線CDK4/6抑制劑＋芳香酶抑制劑、二線氟維司群、三線mTOR抑制劑＋芳香酶抑制劑。 2、激素受體陽性HER2陽性患者內(nèi)分泌治療 “激素受體陽性HER2陽性”晚期乳腺癌的治療以抗HER2治療為基礎(chǔ)，可聯(lián)合化療亦可聯(lián)合內(nèi)分泌治療，“抗HER2＋內(nèi)分泌藥物”的聯(lián)合方案體現(xiàn)了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代乳腺癌的診治將進(jìn)一步精細(xì)化與準(zhǔn)確化。 2017年ASCO會(huì)議報(bào)道了一項(xiàng)“抗HER2雙靶＋內(nèi)分泌治療”的研究且ALTERNATIVE，結(jié)果顯示，雙靶組“曲妥珠單抗＋拉帕替尼＋芳香酶抑制劑”患者的無進(jìn)展生存顯著優(yōu)于“曲妥珠單抗＋芳香酶抑制劑”組（11個(gè)月比5.7個(gè)月，P = 0.0064），總生存的數(shù)據(jù)還未成熟[22]。另一項(xiàng)III期臨床研究PERTAIN顯示“曲妥珠單抗＋帕妥珠單抗＋芳香酶抑制劑”獲得的無進(jìn)展生存（18.89個(gè)月）非常理想，甚至可以媲美CLEO PATRA研究[23]“抗HER2雙靶＋化療”的聯(lián)合，提示對(duì)于部分經(jīng)選擇的激素受體陽性HER2陽性晚期乳腺癌，如激素受體高表達(dá)、腫瘤進(jìn)展緩慢等，“雙靶抗HER2＋內(nèi)分泌藥物”的聯(lián)合模式可使部分患者免受化療。 3、HER2陰性BRCA突變患者的治療 2017年ASCO公布了OlympiAD研究[24]的結(jié)果：奧拉帕利（奧拉帕尼）用于BRCA突變的HER2陰性晚期乳腺癌患者相較于化療將無進(jìn)展生存從4.2個(gè)月延長(zhǎng)至7.0個(gè)月，顯著降低42%疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)（P=0.0009）。奧拉帕利組患者客觀緩解率高達(dá)到59.9%，化療組僅為28.8%。同時(shí)，與化療相比，奧拉帕利為患者帶來了更好的生活質(zhì)量和安全性。該研究為第一項(xiàng)PARP抑制劑用于BRCA突變?nèi)橄侔┗颊叩腎II期研究，顯示了奧拉帕利在BRCA突變晚期乳腺癌患者中的顯著療效。 2011年圣加侖共識(shí)開啟了乳腺癌分子分型的診療模式，隨著乳腺癌分子生物學(xué)、基因組學(xué)的深入探索，乳腺癌的診療現(xiàn)已步入精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代[25]。在不明顯增加不良反應(yīng)的基礎(chǔ)上做加法，實(shí)現(xiàn)療效的最大化；在不影響療效的基礎(chǔ)上做減法，實(shí)現(xiàn)毒性反應(yīng)及費(fèi)用的最低化，此為“精”。探索有價(jià)值的生物標(biāo)志物和療效預(yù)測(cè)方法實(shí)現(xiàn)優(yōu)勢(shì)人群的準(zhǔn)確篩選，使敏感人群均獲得有效治療，使不敏感人群免受無效治療，此為“準(zhǔn)”。 在乳腺癌診療已取得巨大進(jìn)展的現(xiàn)在，我們?nèi)杂兄T多迷惘，困惑于看似相悖的臨床研究結(jié)果，苦惱于多番嘗試后的一籌莫展，但我們更執(zhí)著于不斷前行、吐故納新，為未來之明朗而鍥而不舍，這也是CSCO《乳腺癌診療指南》的根基與要義。 【參考文獻(xiàn)】 1.Gianni L, Pienkowski T, Im YH, et al. 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