在乳腺癌中，HER2陽(yáng)性乳腺癌約占20%～30%的比例。曲妥珠單抗等HER2靶向藥物的問世，拯救了無(wú)數(shù)HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的生命，不過(guò)，對(duì)曲妥珠單抗耐藥的晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌患者，復(fù)發(fā)率和死亡率仍然居高不下。2019年3月，發(fā)表在《Lancet Oncol》的一項(xiàng)在5個(gè)國(guó)家11家醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行的研究結(jié)果，為這些患者帶來(lái)了新的生的希望。

HER2陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞表面過(guò)量表達(dá)HER2蛋白，會(huì)刺激癌細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖，所以這類乳腺癌惡性程度更高、更易進(jìn)展，也更容易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，被人們喻為“粉紅絲帶上的黑蝴蝶”。

隨著曲妥珠單抗、拉帕替尼、帕妥珠單抗、T-DM1等抗HER2藥物的問世，打破了HER2陽(yáng)性患者預(yù)后差的僵局。大多數(shù)早期患者，總體生存率可觀。但仍有少數(shù)患者復(fù)發(fā)，而且還有一部分患者一經(jīng)發(fā)現(xiàn)已經(jīng)為無(wú)法治愈的4期。因此，這些亞組患者，仍然需要進(jìn)一步研究以改善總體生存率。

近幾年來(lái)，免疫治療的出現(xiàn)為癌癥患者帶來(lái)了新希望。2017年SABCS會(huì)議上報(bào)道的一項(xiàng)II期研究結(jié)果顯示，在程序性細(xì)胞死亡1配體1（PD-L1）陽(yáng)性人群中，曲妥珠單抗聯(lián)合PD-1抑制劑帕博利珠單抗，疾病控制率可達(dá)25%。

HER2陽(yáng)性乳腺癌常有大量T細(xì)胞浸潤(rùn)。因此，有研究人員假設(shè)，HER2陽(yáng)性乳腺癌曲妥珠單抗耐藥患者或可通過(guò)免疫機(jī)制介導(dǎo)獲得更多獲益。

發(fā)表在《Lancet Oncol》的這項(xiàng)在5個(gè)國(guó)家的11家醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行的單臂、多中心、1b~2期試驗(yàn)，評(píng)估了將帕博利珠單抗（一種程序性細(xì)胞死亡蛋白1（PD-1）抑制劑）添加到曲妥珠單抗中，治療曲妥珠單抗耐藥的晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌的安全性和有效性。

參與者的入組標(biāo)準(zhǔn)為：18歲或以上的女性，組織學(xué)證實(shí)為晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌，既往曲妥珠單抗治療期間疾病進(jìn)展，東部腫瘤協(xié)作組體力狀態(tài)評(píng)分為0或1。

福爾馬林固定石蠟包埋的轉(zhuǎn)移性腫瘤活檢標(biāo)本，用于評(píng)估PD-L1狀態(tài)。

在1b期，研究人員納入了PD-L1陽(yáng)性腫瘤患者，治療方案為3+3劑量爬坡靜脈帕博利珠單抗（2mg/kg和10mg/kg，每3周一次）+靜脈曲妥珠單抗6mg/kg。1b期研究的首要終點(diǎn)為劑量限制性毒性的發(fā)生率以及建議2期試驗(yàn)用藥劑量。2015年8月28日修改了試驗(yàn)方案，規(guī)定帕博利珠單抗統(tǒng)一為平坦劑量200mg，每3周一次。

2期研究中，PD-L1陽(yáng)性和PD-L1陰性腫瘤患者被納入到平行隊(duì)列中，并接受了平坦劑量帕博利珠單抗+標(biāo)準(zhǔn)劑量曲妥珠單抗。2期研究的首要終點(diǎn)為PD-L1陽(yáng)性患者客觀應(yīng)答的比例。

結(jié)果顯示，2015年2月2日~2017年4月5日，1b期納入了6名患者（3人接受帕博利珠單抗2mg/kg，3人接受了帕博利珠單抗10mg/kg）。2期試驗(yàn)納入52例患者（40例為PD-L1陽(yáng)性，12例為PD-L1陰性）。本分析的數(shù)據(jù)截止日期為2017年8月7日。

1b期研究期間，用藥隊(duì)列未發(fā)生劑量限制性毒性反應(yīng)。2期研究中，PD-L1陽(yáng)性腫瘤患者的中位隨訪期為13.6個(gè)月（IQR，11.6~18.4），PD-L1陰性腫瘤患者的中位隨訪期為為12.2個(gè)月（7.9~12.2）。

40例PD-L1陽(yáng)性患者中，6例（15%）實(shí)現(xiàn)了客觀應(yīng)答。PD-L1陰性患者無(wú)客觀應(yīng)答者。

最常見的治療相關(guān)不良事件為疲勞（12/58（21%））。29人（50%）發(fā)生3~5級(jí)不良事件，17人（29%）發(fā)生3~5級(jí)治療相關(guān)不良事件，29人（50%）發(fā)生嚴(yán)重不良事件。最常發(fā)生的嚴(yán)重不良事件為呼吸困難（3人，5%）、肺炎（3人，5%）、心包積液（2人，3%）、上呼吸道感染（2人，3%）。2期研究期間，1例PD-L1陰性患者因Lambert-Eaton綜合征而發(fā)生治療相關(guān)死亡。

作者認(rèn)為：在PD-L1陽(yáng)性、曲妥珠單抗耐藥的晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌患者中，帕博利珠單抗+曲妥珠單抗是安全的，并表現(xiàn)出活性和持久的臨床獲益。對(duì)該乳腺癌亞組患者進(jìn)行進(jìn)一步研究，應(yīng)該重點(diǎn)關(guān)注PD-L1陽(yáng)性人群，且預(yù)治療較少的患者。

該研究顯示，15%的PD-L1陽(yáng)性患者客觀應(yīng)答，8%患者疾病穩(wěn)定6個(gè)月以上，24%的PD-L1陽(yáng)性患者獲得疾病控制。疾病控制的平均持續(xù)時(shí)間為11.1個(gè)月。

這表明，在選擇的特定患者中，不進(jìn)行化療達(dá)到疾病控制是可行的。但PD-L1陰性組沒有客觀應(yīng)答。除了PD-L1的表達(dá)狀態(tài)外，轉(zhuǎn)移性病變中浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞水平也可能有助于哪些患者可以從這種聯(lián)合治療中受益。

對(duì)于晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌，曲妥珠單抗無(wú)能為力時(shí)，或可嘗試聯(lián)合帕博利珠單抗贏取一線生機(jī)。

（選題審校：張琪  編輯：常路）

（本文由北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科翟所迪教授及其團(tuán)隊(duì)選題并審校，環(huán)球醫(yī)學(xué)資訊編輯完成。）

（專家點(diǎn)評(píng)：）

原文鏈接：Lancet Oncol. 2019 Mar;20(3):371-382.

http://www.ncbi.nlm./pubmed/30765258