2019

Haalthy導(dǎo)讀

早期和局部晚期的非小細(xì)胞肺癌患者由于腫瘤部位比較局限，因此治療的目標(biāo)是治愈癌癥，但治療的手段依然是傳統(tǒng)的手術(shù)、化療、放療，5年無復(fù)發(fā)生存率依然不高，治愈仍然很有難度。

直至2017年P(guān)ACIFIC研究將免疫治療引入局部晚期非小細(xì)胞肺癌治療，顯著延長了局部晚期患者的生存期，治愈的患者顯著增加，自此早期和局部晚期患者治療將不再局限于傳統(tǒng)治療手段。

今年ASCO大會(huì)將呈現(xiàn)大量免疫治療、靶向治療應(yīng)用于早期或局部晚期非小細(xì)胞肺癌的研究，治愈的道路更寬了！下面肺騰助手先為廣大患友送上相關(guān)研究摘要。

新輔助治療是指手術(shù)前進(jìn)行的抗癌治療，目的在于縮小腫瘤侵犯范圍，消滅微小轉(zhuǎn)移灶，提高手術(shù)切除的成功率，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率。

新輔助治療常用的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)是病理學(xué)顯著緩解率（MPR），即新輔助治療后經(jīng)手術(shù)切除的腫瘤，顯微鏡下觀察殘余的腫瘤細(xì)胞比例≤10％。殘余腫瘤細(xì)胞越少說明腫瘤清除越顯著，復(fù)發(fā)的概率就越低。

一項(xiàng)大型多中心臨床研究評(píng)估了阿特珠單抗（抗PD-L1）新輔助治療可手術(shù)非小細(xì)胞肺癌的療效。目前報(bào)道了101例入組患者的中期分析結(jié)果。

入組的患者包括了IB期至IIIB期疾病，患者在第1天、22天靜脈滴注1200mg阿特珠單抗，然后在第40天左右（±10天）進(jìn)行手術(shù)切除腫瘤。

研究主要評(píng)估病理學(xué)顯著緩解（MPR）情況。病理學(xué)顯著緩解的意思是手術(shù)切除的腫瘤里面仍然存活的腫瘤細(xì)胞≤10％。如果患者經(jīng)過新輔助治療后實(shí)現(xiàn)病理學(xué)顯著緩解，即說明腫瘤基本沒有活性，有利于降低患者復(fù)發(fā)率。

研究中有8例手術(shù)患者攜帶驅(qū)動(dòng)突變（7例EGFR,1例ALK），這8例攜帶驅(qū)動(dòng)突變的患者都沒有病理學(xué)顯著緩解，因此不計(jì)入MPR率。

其余82例手術(shù)患者中15例病理學(xué)顯著緩解，MPR率18%，

4例患者病理學(xué)完全緩解，即切除的腫瘤里面沒有存活的腫瘤細(xì)胞。

而按照影像學(xué)評(píng)估腫瘤大小，則只有6例部分緩解，即腫瘤縮小至少30%。

不同檢測法，不同PD-L1表達(dá)狀態(tài)的MPR率如下表：

ASCO大會(huì)上將呈現(xiàn)患者腫瘤突變負(fù)荷，基因特征以及安全性數(shù)據(jù)。

信迪利單抗（商品名達(dá)伯舒）是我國自主研發(fā)的PD-1單抗，目前已經(jīng)在國內(nèi)上市，適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)/難治性霍奇金淋巴瘤。

一項(xiàng)臨床研究評(píng)估了信迪利單抗新輔助治療中國可手術(shù)肺鱗癌患者的安全性和療效。

研究納入了22例肺鱗癌患者，疾病分期為IB至IIIA期?；颊咴诘?天和第22天接受了信迪利單抗靜脈滴注，劑量為200mg。患者在第29-43天之間進(jìn)行手術(shù)切除腫瘤。

影像學(xué)評(píng)估顯示信迪利單抗新輔助治療的客觀緩解率為13.6%，即13.6%接受治療的患者腫瘤縮小至少30%。

10例（45.5%）患者病理學(xué)顯著緩解（MPR），即手術(shù)切除的腫瘤里面存活的腫瘤細(xì)胞≤10％，其中4例（18.2%）病理學(xué)完全緩解，即手術(shù)切除的腫瘤里面沒有存活的腫瘤細(xì)胞，腫瘤在手術(shù)前已無活性。

病理學(xué)緩解情況與原發(fā)腫瘤PET-CT標(biāo)準(zhǔn)攝取值（SUV）降低之間存在直接相關(guān)性。在SUV減少> 30％的9名患者中，8名達(dá)到MPR。

安全性方面6例（27.3%）在新輔助治療期間出現(xiàn)不良反應(yīng)，4例(18.2%)出現(xiàn)新輔助治療相關(guān)不良反應(yīng)，大部分不良反應(yīng)是溫和的。

一項(xiàng)I期臨床研究評(píng)估了帕博利珠單抗（抗PD-1）新輔助治療I至II期非小細(xì)胞肺癌的安全性和推薦劑量/療程。

新輔助帕博利珠單抗的劑量為200mg，每3周靜脈滴注一次。

研究中10例患者接受了2周期的帕博利珠單抗新輔助治療，沒有觀察到劑量限制性毒性，

4例患者達(dá)到顯著病理學(xué)緩解（MPR），治療前PD-L1表達(dá)、腫瘤大小以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)與MPR無關(guān)。

有趣的是，所有MPR患者第一劑帕博利珠單抗與手術(shù)的隔時(shí)間較長（38至45天）。是因?yàn)槊庖呦到y(tǒng)攻擊腫瘤需要時(shí)間還是因?yàn)镸PR患者有較多免疫相關(guān)不良反應(yīng)導(dǎo)致手術(shù)較遲？值得探究。

NEOSTAR是一項(xiàng)納武利尤單抗（抗PD-1）+/-伊匹木單抗（抗CTLA-4）新輔助治療可手術(shù)非小細(xì)胞肺癌患者的臨床研究。

研究主要評(píng)估患者新輔助治療后的病理學(xué)顯著緩解(MPR)情況。病理學(xué)顯著緩解的意思是手術(shù)切除的腫瘤里面仍然存活的腫瘤細(xì)胞≤10％。

研究納入了44例I期至IIIA期疾病患者。23例接受納武利尤單抗單藥（N組）治療，21例接受納武利尤單抗+伊匹木單抗（NI組）治療。

納武利尤單抗劑量為3 mg/kg，第1, 15, 29天靜脈滴注；

伊匹木單抗1 mg/kg，第1天靜脈滴注

完成新輔助治療后患者進(jìn)行手術(shù)切除腫瘤。

34例患者完成了手術(shù)， 已完成手術(shù)患者病理學(xué)緩解情況如下表：

NI組中位腫瘤殘余活腫瘤細(xì)胞比例低于N組（20% vs 65%），就是說NI組治療方案能更好地抑制腫瘤活性。NI組相比N組也有更多浸潤腫瘤的記憶性T細(xì)胞，就是說NI組治療方案能更好地激活免疫系統(tǒng)，記憶性T細(xì)胞增多有利于預(yù)防復(fù)發(fā)。

此外對(duì)新輔助治療有反應(yīng)（MPR和ORR）的患者PD-L1表達(dá)較高。PD-L1表達(dá)>1%的患者相比PD-L1表達(dá)≤1%的患者，新輔助治療后殘余腫瘤活性也更低。

IIIA期非小細(xì)胞肺癌患者（N2或T4N0）有可能被治愈，但患者中位總生存期僅為15個(gè)月左右，而新輔助化療的病理學(xué)完全緩解率不超過9％限制了治愈率的提高。

一項(xiàng)II期臨床研究探索了納武利尤單抗（抗PD-1）聯(lián)合化療新輔助治療的2年無進(jìn)展生存率和病理學(xué)緩解率。

研究納入46例可手術(shù)的IIIA期非小細(xì)胞肺癌患者，患者先接受3周期新輔助治療，方案為納武利尤單抗360mg +紫杉醇200mg/m^2+卡鉑AUC6，上述藥物均為每3周靜脈滴注一次。完成3周期新輔助治療后的第3-4周患者接受手術(shù)切除腫瘤。手術(shù)后患者繼續(xù)接受1年納武利尤單抗輔助治療。

新輔助治療耐受良好，沒有患者因?yàn)椴涣挤磻?yīng)和疾病進(jìn)展而無法手術(shù)。在已經(jīng)進(jìn)行手術(shù)的41例患者中，34例（83%）病理學(xué)顯著緩解（MPR），24例（71%）病理學(xué)完全緩解（CPR）。 

90%的患者新輔助治療后疾病分期降期，腫瘤侵犯范圍縮小。影像學(xué)評(píng)估結(jié)果顯示29例患者部分緩解，即腫瘤縮小至少30%，3例（7%）完全緩解，腫瘤沒有了！

納武利尤單抗聯(lián)合化療新輔助治療獲得了前所未見的極高的病理學(xué)完全緩解率，即大部分患者手術(shù)前腫瘤就已經(jīng)完全沒有活性了。

輔助治療是指手術(shù)后進(jìn)行的抗癌治療，目的在于消滅手術(shù)無法切除的微小轉(zhuǎn)移灶，降低復(fù)發(fā)概率。

一項(xiàng)薈萃分析綜合了11項(xiàng)臨床研究，1,152例已手術(shù)的EGFR突變非小細(xì)胞肺癌患者數(shù)據(jù)進(jìn)行研究。研究結(jié)果顯示總體上EGFR靶向藥輔助治療相比無EGFR靶向藥輔助治療可顯著延長無復(fù)發(fā)生存期和總生存期。

在預(yù)設(shè)的亞組分析中，EGFR靶向藥輔助治療相比輔助化療可顯著延長無復(fù)發(fā)生存期，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低，但總生存期無差異。

EGFR靶向藥+化療輔助治療相比單獨(dú)輔助化療可顯著延長無復(fù)發(fā)生存期，降低52%復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，而且可延長總生存期，降低50%死亡風(fēng)險(xiǎn)。

安全性方面EGFR靶向藥輔助治療的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率較低。

一項(xiàng)II期臨床研究評(píng)估了阿法替尼輔助治療可手術(shù)的I至III期疾病且EGFR突變非小細(xì)胞肺癌患者的療效。

由于招募進(jìn)展緩慢，原計(jì)劃招募60例患者，結(jié)果在入組46例患者時(shí)停止招募。入組患者均為已接受手術(shù)切除腫瘤并已完成標(biāo)準(zhǔn)輔助治療。24例患者接受3個(gè)月阿法替尼輔助治療，22例患者接受2年阿法替尼輔助治療。阿法替尼劑量為初始28天，30mg，每天口服一次。28天后如果患者能耐受不良反應(yīng)則將阿法替尼劑量提高至40mg，每天口服一次。

結(jié)果3個(gè)月組92%的患者完成了阿法替尼輔助治療，而2年組只有41%的患者完成了阿法替尼輔助治療。總共22例患者因?yàn)椴涣挤磻?yīng)需要至少一次阿法替尼劑量降低。

中位隨訪至少38個(gè)月后，

3個(gè)月組有10例患者復(fù)發(fā)，3例死亡；

2年組有5例復(fù)發(fā)（2例在阿法替尼治療期間），2例死亡。

雖然中位無復(fù)發(fā)生存期兩組都未達(dá)到，但3個(gè)月組復(fù)發(fā)更常見，2年復(fù)發(fā)率在3個(gè)月組是29%，在2年組是15%。

兩組的2年復(fù)發(fā)率未有顯著差異，原因可能是2年組有更多患者在早期就停藥，阿法替尼較大的不良反應(yīng)可能導(dǎo)致患者無法完成2年輔助治療。

一項(xiàng)II期臨床研究評(píng)估了新輔助同步放化療后再行手術(shù)的IIIA-N2期非小細(xì)胞肺癌患者輔助帕博利珠單抗（抗PD-1）治療的療效和安全性。

研究入組了37例患者接受治療，患者先接受放療同步低劑量紫杉醇+順鉑周療，之后接受手術(shù)切除腫瘤，手術(shù)后再接受帕博利珠單抗200mg，每3周一次靜脈滴注，最多2年。

研究結(jié)果顯示，新輔助同步放化療后9例（24.3%）患者疾病降期，目前中位無復(fù)發(fā)生存期尚未達(dá)到，即超過一半的患者仍未復(fù)發(fā)。

安全性方面14例患者中止治療，其中9例因?yàn)槟[瘤復(fù)發(fā)，4例因?yàn)椴涣挤磻?yīng)，其中1例為4級(jí)肺炎，1例3級(jí)自體免疫性肝炎。

較溫和的不良反應(yīng)包括甲狀腺功能減退、肺炎和皮疹。

局部晚期的患者沒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的腫瘤，但是由于原發(fā)腫瘤的大小和位置的關(guān)系而無法手術(shù)，這些患者多數(shù)是III期患者。

局部晚期患者的標(biāo)準(zhǔn)治療是根治性的同步放化療，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行鞏固免疫治療可提高患者生存期。

一項(xiàng)I期臨床研究評(píng)估了局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者在同步放化療期間接受帕博利珠單抗治療的安全性和初步療效。

研究入組23例患者分為5個(gè)不同劑量隊(duì)列，探索帕博利珠單抗與同步放化療聯(lián)用的合適劑量和時(shí)機(jī)。同步放化療完成后，患者還會(huì)繼續(xù)接受帕博利珠單抗單藥治療最多18個(gè)周期。

研究沒有觀察到劑量限制性毒性，4例（18%）患者出現(xiàn)3級(jí)及以上嚴(yán)重免疫相關(guān)不良反應(yīng)。免疫相關(guān)不良反應(yīng)包括：肺炎、高血糖、間質(zhì)性腎炎、甲狀腺炎、肌炎、轉(zhuǎn)氨酶升高。

接受至少2劑帕博利珠單抗治療的患者（18例），中位無進(jìn)展生存期為20.3個(gè)月。

同步放化療期間應(yīng)用帕博利珠單抗可以耐受，但免疫相關(guān)不良反應(yīng)尤其是肺炎發(fā)生率升高，療效令人鼓舞，值得繼續(xù)研究。

名為DETERRED的II期臨床研究評(píng)估了同步放化療聯(lián)合阿特珠單抗（抗PD-L1）治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌的安全性和有效性。

研究分為兩部分，第一部分的治療方案為常規(guī)分割放療同步低劑量紫杉醇+卡鉑（CP化療）周療。之后全劑量CP化療聯(lián)合阿特珠單抗鞏固治療2周期，之后阿特珠單抗單藥維持治療1年。

第二部分的治療方案為上述同步放化療方案同時(shí)聯(lián)用阿特珠單抗。之后全劑量CP化療聯(lián)合阿特珠單抗鞏固治療2周期，之后阿特珠單抗單藥維持治療1年。

第一部分入組了10例患者，觀察到4例（40%）患者出現(xiàn)阿特珠單抗相關(guān)不良反應(yīng)，都屬于溫和程度，包括2級(jí)關(guān)節(jié)痛、1級(jí)呼吸困難和1級(jí)氣管食管瘺。1例患者出現(xiàn)2級(jí)放射性肺炎。1年無進(jìn)展生存率為50%，1年總生存率為79%。

第二部分入組了30例患者，觀察到7例（23%）患者出現(xiàn)阿特珠單抗相關(guān)不良反應(yīng)，包括腹瀉，腎炎，呼吸困難，疲勞和心力衰竭。3例患者出現(xiàn)放射性肺炎，2例1級(jí)，1例3級(jí)，導(dǎo)致中止阿特珠單抗治療。1年無進(jìn)展生存率為57%，1年總生存率為79%。

總共34例患者可評(píng)估PD-L1表達(dá)，研究顯示PD-L1表達(dá)對(duì)復(fù)發(fā)率沒有顯著影響。

大會(huì)上將繼續(xù)更新療效數(shù)據(jù)。

參考資料：http://abstracts.