新輔助治療是指“手術(shù)前進行的系統(tǒng)性抗癌治療”，目的在于減少腫瘤負(fù)荷，提高手術(shù)切除率，降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險。

其中，新輔助免疫療法發(fā)展前景良好，不斷取得新突破，成為腫瘤醫(yī)生關(guān)注的熱點。肺癌新輔助免疫治療打破了傳統(tǒng)新輔助化療或放療的單一格局，為廣大可手術(shù)患者的臨床治療提供了更多新機遇。

入組患者基線特征：共入組101例患者， 96例 (95%)進行了兩周期的Atezolizumab治療，其余5例只經(jīng)過一個周期的治療。另外，90例患者進行手術(shù)切除，其中的84例進行了MPR評估。

方案：可切除NSCLC患者手術(shù)前接受2個周期的Atezolizumab治療。在新輔助Atezolizumab治療前后分別進行外周血采樣。在篩查和手術(shù)切除腫瘤時對縱隔/肺門淋巴結(jié)取樣。然后，利用IMMUNOME流式細胞術(shù)對外周血和淋巴結(jié)樣本進行分析，部分患者進行血漿細胞因子分析。

研究目的：探索免疫分型與治療效果、主要病理學(xué)反應(yīng)（主要終點：MPR； 次要終點：DFS）和術(shù)前治療相關(guān)不良事件（preop-TRAE）之間的聯(lián)系。

結(jié)果：

55例患者發(fā)生preop-TRAE（術(shù)前治療相關(guān)不良事件），并觀察32/55例患者的preop-TRAE發(fā)生等級情況（18例1級，13例2級，1例3級），絕大多數(shù)不良事件為1/2級，說明患者對新輔助Atezolizumab治療的耐受性較好。

此外，初步生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)表明，在新輔助Atezolizumab治療的irAEs（免疫不良事件）患者中，一些粒細胞和樹突狀細胞亞群增多。

90例手術(shù)患者的12個月DFS為89％, 在39例III期患者中，12個月DFS為87％，顯示單藥Atezolizumab新輔助治療療效令人鼓舞。

新輔助Atezolizumab治療后的獲得MPR（顯著病理反應(yīng)）的患者，在基線時，外周血中T細胞和NK細胞亞群較少，淋巴結(jié)中樹突狀細胞和B細胞亞群的頻率增加，但晚期活化的CD4 和CD8 T細胞絕對計數(shù)降低。

給患者采用免疫聯(lián)合化療的新輔助治療方案

新輔助日本免疫治療后續(xù)

AEs：免疫治療后患者出現(xiàn)免疫性胰腺炎和免疫性肝炎、皮疹，故2周期給藥后，暫停免疫治療；

2019年07月12日，單獨XELOX方案繼續(xù)化療1程；

2019年08月26日，行胃癌根治術(shù)。

· 術(shù)后病理分期：ypT1N0M0

病例小結(jié)

1.晚期胃癌患者多線治療時，檢測狀態(tài)有助于指導(dǎo)具體用藥；

2.相比于MSI和TMB是更有效的免疫治療標(biāo)志物。聯(lián)合TMB-H或MSI-H聯(lián)合TMB-H可篩選出更有效得免疫治療人群；

3.思路迪3D-MSI算法可準(zhǔn)確檢測MSI狀態(tài)，提供更全面的治療參考。

在2016 ESMO（歐洲腫瘤協(xié)會年會）首次報道了新輔助治療的安全性和可行性。

經(jīng)過了四年的深入研究和更新，權(quán)威期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了這項最新結(jié)果。

病理學(xué)顯著緩解率45%，18個月無復(fù)發(fā)生存率73%

在日本，21位非小細胞肺癌患者接受了新輔助日本免疫治療，這些患者的治療前分期包括了I期、II期和IIIA期。他們的新輔助治療計劃為手術(shù)前接受兩周期的治療，治療劑量為3毫克/公斤體重，每兩周靜脈滴注，即計劃首劑納武單抗后4周進行手術(shù)。

醫(yī)生們對這21位患者進行了影像學(xué)評估，其中2例客觀緩解（10%），18例疾病穩(wěn)定（86%），1例疾病進展（5%）。

而后，通過手術(shù)后的病理檢查發(fā)現(xiàn)，45%的患者出現(xiàn)了病理學(xué)顯著緩解（9例），就是說這9例患者的腫瘤切除后進行病理檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤內(nèi)腫瘤細胞消退了90%以上。

除了這9位患者，其余患者的腫瘤也出現(xiàn)了不同程度的病理學(xué)緩解，有一半的患者癌細胞腫瘤細胞消退程度超過了65%，40%的患者出現(xiàn)病理降期（8例）。

有趣的是，這些患者中有兩位患者影像學(xué)評估腫瘤增大（未達疾病進展標(biāo)準(zhǔn)），但病理檢查發(fā)現(xiàn)病理學(xué)顯著緩解和完全緩解，腫瘤內(nèi)有大量浸潤T細胞和巨噬細胞，這可能是腫瘤增大的原因。

上面的圖中，圖A柱狀圖顯示新輔助納武單抗治療后患者腫瘤內(nèi)腫瘤細胞消退比例，可見大部分患者腫瘤內(nèi)腫瘤細胞都有不同程度消退，其中9例消退90%及以上。圖B、圖C對比結(jié)果顯示納武單抗治療后腫瘤內(nèi)腫瘤細胞顯著消退，腫瘤內(nèi)有大量免疫的主力浸潤T細胞。

在經(jīng)過中位12個月隨訪后，20例手術(shù)患者中有16例患者仍然存活且無復(fù)發(fā)，18個月無復(fù)發(fā)生存率為73%。其余4例患者，只有1例患者死于復(fù)發(fā)性肺癌。因此截止數(shù)據(jù)提交時，20例手術(shù)患者中只有1例患者死于復(fù)發(fā)性肺癌。

新輔助日本免疫治療的最佳模式是什么？免疫單藥、聯(lián)合化療、聯(lián)合免疫抑制劑或其他方式？

這是個非常好的問題！到底哪種日本新輔助免疫治療模式最佳，我們目前經(jīng)驗和數(shù)據(jù)是有限的。所有的免疫新輔助治療研究，幾乎都在進行中的研究。新輔助治療的療效評估除了客觀緩解率，還有一個重要指標(biāo)是病理學(xué)主要緩解率（MPR）。

根據(jù)目前研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療模式是最好的，免疫聯(lián)合化療作為新輔助治療，其病理緩解率最高，安全性可耐受；免疫聯(lián)合日本免疫治療，其毒副作用更多，需要慎重對待；免疫單藥治療的MPR比例不高，大約20%-45%，而聯(lián)合用藥的MPR在50%以上。

新輔助日本免疫治療的前景如何？

我個人認(rèn)為前景是非常好的，主要因為早期肺癌已經(jīng)存在免疫抑制的機制，若是免疫治療早期參與，其對病情的緩解應(yīng)該對生存有幫助，但是，這僅僅是我基于之前多項研究的個人判斷。

另外，人體在不同情況下發(fā)生腫瘤時，依靠于人類自身強大的免疫防御體系，T細胞以及相關(guān)免疫細胞進行活化等來控制腫瘤，在很長一段時間之內(nèi)，免疫細胞能夠控制腫瘤細胞，隨后二者平衡被打破，腫瘤細胞開始泛濫增殖和長大。

在這樣的一個過程中，若是免疫治療及早介入，我個人認(rèn)為會對病人的治療有一定益處，I-IIIa期患者都存在潛在獲益的可能。因此，我認(rèn)為免疫治療的應(yīng)用前景還是非常好的。

此外，根據(jù)目前的臨床試驗，我們發(fā)現(xiàn)新輔助日本免疫治療的患者依從性較好，MPR較高，能夠提高病灶的切除率、緩解率以及病人的生存等。這些都預(yù)示新輔助免疫治療的研究有很好的前景。

但是，我們?nèi)孕枰却罱K臨床試驗的數(shù)據(jù)，因為新輔助日本免疫治療仍然有未知的問題，包括病人的生存、Biomarker的選擇和治療模式等，還有很多問題仍需我們進一步探索。唯一可確定的是安全性，新輔助日本免疫治療較晚期患者免疫治療的安全性更好一些，更容易掌控。