腫瘤細(xì)胞免疫逃逸的作用機(jī)制

NCCN指南推薦的免疫治療相關(guān)生物標(biāo)記物主要為PD-L1免疫組化學(xué)檢測(cè)（IHC），其地位與EGFR、ALK、ROS1等生物標(biāo)記物等同重要，醫(yī)生可通過(guò)PD-L1表達(dá)狀態(tài)和驅(qū)動(dòng)基因情況作出臨床決策。驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè)為伴隨診斷，只有驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的患者才可使用靶向治療，而PD-L1 IHC的表達(dá)無(wú)論高低，PD-1/PD-L1抑制劑的聯(lián)合治療都可成為患者的治療方案。

NCCN推薦的免疫治療相關(guān)biomarker——PD-L1 IHC

在PD-L1 IHC的檢測(cè)過(guò)程中，研究人員發(fā)現(xiàn)PD-L1表達(dá)具有瘤種差異性。在歐美人群中，NSCLC的PD-L1高表達(dá)和低表達(dá)的患者分別占據(jù)1/3左右，而且高表達(dá)人群明顯高于黑色素瘤、頭頸部鱗癌、腎細(xì)胞癌、膀胱癌、小細(xì)胞癌。

中國(guó)人群的PD-L1流行病學(xué)數(shù)據(jù)，Checkmate 078研究顯示中國(guó)人群與西方人群類似，PD-L1強(qiáng)陽(yáng)性、弱陽(yáng)性和陰性患者各占1/3，而回顧性研究分析表明中西方人群不同，PD-L1陽(yáng)性率從0.5%-26%，其可能原因：不同LDT檢測(cè)方法，閾值范圍，TNM分期，標(biāo)本的時(shí)限。

歐美人群，PD-L1表達(dá)瘤種差異性

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的824例切除I~IIIA期非小細(xì)胞肺癌PD-L1的表達(dá)率中，PD-L1高表達(dá)患者占9.8%，低表達(dá)人群占21.8%。腺癌中不同的組織學(xué)類型PD-L1表達(dá)也具有差異性，其中實(shí)體型腺癌相較于其他腺癌亞型PD-L1表達(dá)更高。而在鱗狀細(xì)胞癌中不同分化程度的鱗癌PD-L1表達(dá)也具有差異性，低分化的鱗癌相較于中分化和高分化的鱗癌PD-L1表達(dá)更高。

從生物學(xué)特性而言，一方面，PD-L1表達(dá)并非簡(jiǎn)單的“有”或“無(wú)”，它可分為高表達(dá)、低表達(dá)、陰性等狀態(tài)；另一方面，在不同的組織學(xué)區(qū)域和不同存檔時(shí)間的蠟塊中存在差異；最后，PD-L1表達(dá)率呈現(xiàn)動(dòng)態(tài)變化，如免疫治療、化療、放療以及靶向治療都可影響PD-L1的表達(dá)。

從臨床現(xiàn)狀而言，PD-L1表達(dá)率與獲益人群之間的關(guān)系不明確，PD-L1高表達(dá)的人群獲益明顯，陰性人群亦有獲益，同時(shí)不同的抗體、平臺(tái)檢測(cè)、閾值及判讀的主觀性對(duì)于PD-L1的檢測(cè)結(jié)果亦有影響，單一PD-L1表達(dá)水平難以較好地衡量復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境。

根據(jù)取樣方法，PD-L1檢測(cè)標(biāo)本類型可分為手術(shù)切除標(biāo)本和活檢樣本，PD-L1免疫組化前處理?xiàng)l件，建議標(biāo)本離體時(shí)間少于30分鐘，最多不超過(guò)1小時(shí)，對(duì)于PD-L1 IHC組織塊存儲(chǔ)時(shí)間需少于3年。

PD-L1 IHC抗體獲批的體外診斷試劑盒，它們具有相應(yīng)的配套平臺(tái)、固定操作流程與規(guī)范，因此PD-L1 IHC具有復(fù)雜性，其中包括每種腫瘤有多種PD-L1/PD-1抑制劑藥物獲批，每一種藥物需要檢測(cè)對(duì)應(yīng)的PD-L1 IHC試劑盒；不同的PD-L1 IHC檢測(cè)試劑盒評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、閾值、檢測(cè)平臺(tái)有差異；相同的PD-L1 IHC檢測(cè)試劑盒在不同瘤種中的直接判斷標(biāo)準(zhǔn)有差異。

PD-L1 IHC抗體---獲批的體外診斷試劑盒

目前國(guó)內(nèi)PD-L1檢測(cè)缺乏PD-L1檢測(cè)指南或共識(shí)。PD-L1抗體試劑盒在中國(guó)仍處于注冊(cè)審批中，各家醫(yī)院有不同的免疫組化平臺(tái)，大部分醫(yī)院僅使用1種一抗或試劑盒進(jìn)行PD-L1檢測(cè)，約半數(shù)醫(yī)院使用SP142抗體。

那么如何規(guī)范非小細(xì)胞肺癌PD-L1檢測(cè)及報(bào)告？建議使用 (pharmaDx 或經(jīng)驗(yàn)證的實(shí)驗(yàn)室自建檢測(cè)方法)在特定的全自動(dòng)染色平臺(tái)進(jìn)行PD-L1免疫組化檢測(cè)；選擇合適的陽(yáng)性和陰性對(duì)照；顯示>100個(gè)活的可評(píng)估的腫瘤細(xì)胞。

新輔助治療是免疫治療時(shí)代對(duì)外科的探索。新輔助治療的目的包括降期、提供R0切除、控制微小轉(zhuǎn)移灶、提高總生存及評(píng)估藥物治療的療效：原發(fā)灶的變化可以評(píng)估新輔助治療方案的敏感性。免疫檢查點(diǎn)抑制劑用于早期NSCLC治療是基于免疫監(jiān)視理論：新輔助抗PD-1治療可將原發(fā)灶腫瘤轉(zhuǎn)變成“自體疫苗”，從而誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)，這種免疫應(yīng)答會(huì)在體內(nèi)追蹤最終導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)的微轉(zhuǎn)移灶。

免疫監(jiān)視理論

新輔助治療的療效評(píng)估，包括影像學(xué)評(píng)估、病理學(xué)評(píng)估和液體活檢。影像學(xué)評(píng)估具有一定的局限性，CT無(wú)法區(qū)分纖維化/壞死與活的腫瘤細(xì)胞；病理學(xué)評(píng)估包括pCR和MPR，MPR是指新輔助治療誘導(dǎo)的腫瘤消退，病理上殘留腫瘤≤10%，多項(xiàng)研究顯示：新輔助化療pCR可以預(yù)測(cè)生存，但是pCR率＜10%，MPR率占22%，MPR與 OS、DFS相關(guān)，建議MPR作為評(píng)估新輔助治療有效性的評(píng)價(jià)指標(biāo)（替代OS）。

MPR率與 OS、DFS相關(guān)性

左圖為MPR率≤10%；右圖為非MPR

不同組織學(xué)類型新輔助治療后是否都采用MPR（存活腫瘤細(xì)胞≤10%）作為新輔助治療后的評(píng)價(jià)指標(biāo)呢？2018年美國(guó)胸部腫瘤雜志發(fā)表了一篇關(guān)于“新輔助治療后鱗癌和腺癌的MPR病理評(píng)估差異”，研究顯示鱗癌患者相較于腺癌患者的緩解率更高，26%的鱗癌患者與12%的腺癌患者觀察到MPR（P=0.04）。而在腺癌中采用存活腫瘤細(xì)胞≤65% LC-CID和OS預(yù)后更佳。因此提示對(duì)于不同的組織學(xué)類型是否采用不同的標(biāo)準(zhǔn)，存活腫瘤細(xì)胞的最佳閾值百分比在鱗癌中為≤10%，而在腺癌中為≤65%。

新輔助治療后鱗癌和腺癌的MPR病理評(píng)估差異

2018年4月16日新英格蘭雜志發(fā)表了納武利尤單抗新輔助治療NSCLC的研究結(jié)果：21例I, II,IIIA期NSCLC使用納武利尤單抗新輔助治療后，MPR≤10%的患者占45%，且治療前PD-L1陽(yáng)性與MPR無(wú)關(guān)。但本研究樣本量過(guò)少，結(jié)果有待大型研究進(jìn)一步考證。

病理緩解比例

2013年美國(guó)胸部腫瘤發(fā)表的一篇關(guān)于“病理緩解評(píng)估與影像評(píng)估差異性”文章中，結(jié)果表明CT與病理評(píng)估不符合率：41%，其中8/30MPR，CT示SD和PD；58/80 CT示CR和PR，病理non-MPR。綜合評(píng)判，CT敏感性和特異性：73%和55%。在單因素分析時(shí)，影像與病理評(píng)估均可預(yù)示OS，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，病理學(xué)評(píng)估對(duì)OS比影像更有預(yù)示作用；在多因素分析時(shí)，只有病理反應(yīng)和分期預(yù)示OS，當(dāng)病理學(xué)評(píng)估和影像學(xué)評(píng)估結(jié)果重合時(shí)，預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度最高。

病理緩解評(píng)估與影像評(píng)估差異性

2018年新英格蘭雜志中，兩種評(píng)估的案例比較

李媛

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院
博士，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，病理科主任助理

學(xué)術(shù)任職：中華醫(yī)學(xué)會(huì)病理學(xué)分會(huì)胸部學(xué)組委員；上?？拱﹨f(xié)會(huì)分子靶向與免疫治療專委會(huì)常委；中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)分子腫瘤與免疫治療專業(yè)委員會(huì)常委；中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)病理學(xué)專業(yè)委員會(huì)青年委員會(huì)副主任委員；CSCO青年委員；上?？拱﹨f(xié)會(huì)實(shí)體腫瘤聚焦診療委員會(huì)委員；CNAS評(píng)審員。

從事腫瘤病理診斷工作18年,  尤其擅長(zhǎng)胸部腫瘤的病理診斷。曾于2005-2007年以訪問(wèn)學(xué)者的身份赴美國(guó)印第安娜大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)習(xí)，2014年赴美國(guó)MSKCC和ClevelandClinic病理科進(jìn)修。主持國(guó)家自然科學(xué)基金兩項(xiàng)。發(fā)表國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)論文數(shù)十篇。