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王海波，呂志棟 青島大學(xué)附屬醫(yī)院乳腺病診療中心 外科治療是乳腺癌綜合治療的重要組成部分。近年來保乳手術(shù)的安全性和有效性得到普遍認(rèn)可；前哨淋巴結(jié)活檢的應(yīng)用使部分早期乳腺癌患者避免腋窩淋巴結(jié)清掃帶來的上肢水腫等并發(fā)癥；乳房重建及整形技術(shù)幫助患者重塑外形，自信地恢復(fù)正常生活。隨著治療理念的更新，乳腺癌外科治療進入到“保乳保腋窩”的個體化治療時代。本文針對近年來乳腺癌外科治療領(lǐng)域的現(xiàn)狀及熱點問題進行探討分析。 通信作者：王海波，hbwang66@126.com 原文參見：中華實驗外科雜志. 2019;36(5):793-797. 中國國家癌癥中心2018年發(fā)表的《2014年中國分地區(qū)惡性腫瘤發(fā)病和死亡分析》顯示乳腺癌已經(jīng)成為女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，給社會和家庭造成沉重的經(jīng)濟和心理負(fù)擔(dān)【1】。外科治療在乳腺癌綜合治療中起重要作用，自近代外科學(xué)之父、美國知名外科醫(yī)師、霍普斯金醫(yī)院首任外科主任、四大創(chuàng)院教授之一威廉·史都華·豪斯泰德于1894年創(chuàng)立乳腺癌根治術(shù)以來的100多年間，乳腺癌外科治療經(jīng)歷了擴大根治術(shù)和改良根治術(shù)的嘗試與修正，經(jīng)歷了保乳手術(shù)和前哨淋巴結(jié)活檢的爭論和認(rèn)可【2】。近年來在大數(shù)據(jù)時代背景下乳腺癌外科治療理念正在發(fā)生著深刻變革，將進一步影響臨床實踐。 一、保乳手術(shù) 1、保乳手術(shù)的安全性問題 2012年《柳葉刀》腫瘤學(xué)分冊發(fā)表了歐洲癌癥研究與治療組織（EORTC）10801研究結(jié)果，該項研究共納入968例患者，經(jīng)過長達(dá)22.1年的隨訪，數(shù)據(jù)顯示保乳手術(shù)聯(lián)合術(shù)后放療和全乳切除術(shù)在總生存率和無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率上差異無統(tǒng)計學(xué)意義【3】。另外一項荷蘭研究回顧分析了2000年至2004年接受手術(shù)的37207例乳腺癌患者的總體生存情況，其中58.4%的患者接受了保乳手術(shù)，另外41.6%的患者接受了全乳切除術(shù)。經(jīng)過近11年的隨訪，發(fā)現(xiàn)保乳患者的總生存率為76.8%，全乳切除患者的總生存率為59.7%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果還顯示保乳患者的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為11%，局部復(fù)發(fā)率為2.1%；而全乳切除患者的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為14.7%，局部復(fù)發(fā)率為4.0%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義【4】。其他的多項研究也證實早期保乳患者較全乳切除術(shù)后有更低的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和局部復(fù)發(fā)風(fēng)險，甚至有著更好的遠(yuǎn)期生存率【5】，這可能與嚴(yán)格的保乳手術(shù)指征有關(guān)；也可能與保乳術(shù)后的輔助放療消除了殘余病灶有關(guān)。 2、保乳手術(shù)的切緣問題 保乳手術(shù)的實施需要在保證切緣陰性的前提下盡量保持乳房外形的美觀。理論而言，切除腫瘤及周圍組織范圍越大，越容易獲得陰性的切緣，進而降低再次手術(shù)率和局部復(fù)發(fā)風(fēng)險，但切除的組織量越多也必然對乳腺的美觀帶來更大挑戰(zhàn)。近年來多個指南推薦使用墨汁染色的方法來評估腫瘤切緣，并規(guī)定切緣無腫瘤就可認(rèn)為切緣達(dá)到陰性。丹麥的一項研究評估了切緣陰性對乳腺癌局部復(fù)發(fā)率的影響，經(jīng)過5年的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)切緣陰性者5年的局部復(fù)發(fā)率為2.4%，擴大切緣不會降低乳腺癌局部復(fù)發(fā)率【6】。對于乳腺導(dǎo)管內(nèi)癌，美國腫瘤協(xié)會、美國腫瘤外科學(xué)會、美國放射腫瘤學(xué)會聯(lián)合發(fā)布共識指出，預(yù)計接受全乳放療的導(dǎo)管內(nèi)癌患者手術(shù)切口2毫米內(nèi)切緣無腫瘤即為“切緣陰性”，此時患者局部復(fù)發(fā)率低，術(shù)后美觀好，同時能夠降低醫(yī)療成本，而更寬的“陰性切緣”并不能進一步降低導(dǎo)管內(nèi)癌的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險【7】。因此，不推薦超過2毫米作為乳腺導(dǎo)管內(nèi)癌保乳手術(shù)的安全切緣寬度。近年來有學(xué)者提出腫瘤生物學(xué)特征對切緣寬度的影響，但并未得到多數(shù)專家的認(rèn)可。筆者認(rèn)為在保證切緣陰性的前提下盡可能地減少周圍乳腺組織的切除范圍，這需要外科醫(yī)師對患者進行仔細(xì)的查體、認(rèn)真的閱讀影像學(xué)檢查后設(shè)計合適的手術(shù)路徑和方案，并與病理科醫(yī)師密切合作以判斷是否完整地切除了腫瘤。 3、新輔助治療后的保乳手術(shù) 降期保乳是新輔助治療的重要目的之一【8】。隨著化療等乳腺癌綜合治療技術(shù)的發(fā)展，新輔助治療可使約80.0%的患者腫瘤降期，臨床工作中會有越來越多的患者希望通過新輔助治療獲得保留乳房的機會【9】。多項臨床研究也證實新輔助治療后保留乳房是安全有效的手術(shù)方式之一。NSABP的B18研究結(jié)果顯示接受新輔助化療患者總有效率接近80.0%，其中約50.0%的患者達(dá)到臨床完全緩解，同時保乳率提高到68.0%。特別是對于初始腫瘤大于5cm的患者，接受新輔助治療后約使22.0%的患者保留了乳房，而直接手術(shù)組僅有8.0%的患者保留了乳房【10】。乳腺癌轉(zhuǎn)化研究聯(lián)盟（TBCRC）017研究納入了接受新輔助治療后的1077例患者，其中有62.7%的患者接受了保乳手術(shù)，37.3%的患者接受了全乳切除術(shù)，經(jīng)過4.2年的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)保乳手術(shù)組局部復(fù)發(fā)率為5.1%，全乳切除組局部復(fù)發(fā)率為7.2%，兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義【11】。上述研究結(jié)果提示新輔助治療后只要符合保留乳房的指征，可以獲得和全乳切除相似甚至更好的效果。 新輔助治療后腫瘤病灶的縮小模式主要有兩種，一種為向心性縮小，即腫瘤呈向心性縮小，形成比初始腫瘤體積小的瘤灶；另一種為非向心性縮小，即腫瘤縮小呈分散多灶性縮小，腫瘤的大小可能與初始病灶比較無明顯變化，但內(nèi)部腫瘤細(xì)胞的密度可能發(fā)生明顯改變【12】。目前磁共振成像對于新輔助治療后縮小模式的觀察具有明顯的優(yōu)勢，需要在手術(shù)前明確病灶范圍和縮小模式【13】。對于向心性縮小的病變，多數(shù)學(xué)者同意按照新輔助治療后的病變范圍切除，達(dá)到切緣無腫瘤細(xì)胞即可。對于非向心性縮小的腫瘤，可能存在多灶性殘余病灶，其切除的范圍和安全切緣的判定尚有爭議，但部分專家認(rèn)為應(yīng)根據(jù)新輔助治療前標(biāo)記的初始腫瘤的范圍進行完整切除，充分評估切緣是否達(dá)到陰性【14】。 二、前哨淋巴結(jié)活檢術(shù) 前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)被認(rèn)為是乳腺癌外科治療的第二次變革，已經(jīng)成為了臨床淋巴結(jié)陰性早期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式，越來越多的前哨淋巴結(jié)陰性患者避免了腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)【15】。2018年美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南提出對于臨床上腋窩淋巴結(jié)陰性的患者，前哨淋巴結(jié)活檢是標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)處理規(guī)范；而對于物理查體和影像學(xué)檢查可疑的腋窩淋巴結(jié)，可以通過超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺或空芯針穿刺活檢進行評估，細(xì)胞學(xué)或病理組織學(xué)檢查陰性的患者仍可進入前哨淋巴結(jié)活檢流程【16】。 1、前哨淋巴結(jié)1～2枚宏轉(zhuǎn)移的處理 國際乳腺癌研究協(xié)作組（IBCSG）23-01研究將931例臨床上腋窩淋巴結(jié)陰性且前哨淋巴結(jié)活檢提示微轉(zhuǎn)移的患者隨機分為補充腋窩淋巴結(jié)清掃組和觀察組，經(jīng)過近5年的隨訪發(fā)現(xiàn)兩者在局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率及總生存率上差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但接受腋窩淋巴結(jié)清掃組手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥較多，提示前哨淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移的患者無需行腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)【17】。因此，圣加侖國際乳腺癌專家共識推薦對于前哨淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移的患者無需行腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)【18】。隨后的Z0011和AMAROS研究，探索了針對前哨淋巴結(jié)宏轉(zhuǎn)移的患者是否可以避免腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)。Z0011研究納入了891例接受保乳聯(lián)合放療且前哨淋巴結(jié)僅有1～2枚宏轉(zhuǎn)移的患者，并隨機分為補充腋窩淋巴結(jié)清掃組和觀察組，經(jīng)過10年隨訪發(fā)現(xiàn)兩組在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移相關(guān)事件和總生存率上差異無統(tǒng)計學(xué)意義【19】。AMAROS研究納入1425例僅有1枚前哨淋巴結(jié)陽性的患者隨機分為腋窩淋巴結(jié)清掃組或腋窩放療組，隨訪6.1年后發(fā)現(xiàn)兩組局部復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義【20】。在這兩項臨床研究中，非腋窩淋巴結(jié)清掃組區(qū)域復(fù)發(fā)的風(fēng)險僅為1.5%和1.2%。因此，對于前哨淋巴結(jié)1～2枚宏轉(zhuǎn)移的病例，大部分學(xué)者支持接受保乳術(shù)且術(shù)后有放療計劃的患者可以免除腋窩淋巴結(jié)清掃。而對于全乳切除后計劃行腋窩區(qū)放療的患者，目前循證醫(yī)學(xué)證據(jù)較少，但部分專家認(rèn)為適用前述研究的結(jié)果可以不行腋窩淋巴結(jié)清掃。對于全乳切除后無放療計劃的患者，需要多中心、大樣本的進一步研究，目前多數(shù)臨床專家推薦行腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)。 2、新輔助治療后的前哨淋巴結(jié)活檢術(shù) 接受新輔助治療的患者前哨淋巴結(jié)活檢的時機和準(zhǔn)確性是近年來乳腺外科爭論的熱點問題之一。據(jù)統(tǒng)計新輔助治療可使約30%淋巴結(jié)陽性的患者轉(zhuǎn)為陰性，人表皮生長因子受體2（HER2）陽性的患者接受化療聯(lián)合曲妥珠單抗治療后，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)陰率甚至可達(dá)到70%以上【21】。對于此類淋巴結(jié)降期的患者，若經(jīng)前哨淋巴結(jié)活檢確認(rèn)為陰性從而避免腋窩淋巴結(jié)清掃，將有效地減少腋窩淋巴結(jié)清掃帶來的相關(guān)并發(fā)癥。然而，如何準(zhǔn)確找到有轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)并評估其治療后的狀態(tài)，最大限度降低前哨淋巴結(jié)假陰性率成為了關(guān)鍵【22】。在2017年圣加侖國際乳腺癌會議上，Monica等學(xué)者秉承乳腺外科治療以“減法”為主的理念，重點討論了新輔助治療對腋窩手術(shù)的影響。有研究表明前哨淋巴結(jié)活檢的數(shù)目與新輔助化療后的假陰性率之間存在重要聯(lián)系。取1個前哨淋巴結(jié)時，假陰性率為24.3%；取2個前哨淋巴結(jié)時，假陰性率為18.5%；取3個或3個以上前哨淋巴結(jié)時，假陰性率降至10%以下【23】。美國外科醫(yī)師學(xué)會腫瘤學(xué)組（ACOSOG）Z1071研究納入689例cT0-4、N1-2接受新輔助治療淋巴結(jié)轉(zhuǎn)陰的患者，其中639例患者成功找到了前哨淋巴結(jié)。單用亞甲藍(lán)示蹤組檢出率為78.6%，單用核素組檢出率為91.4%，雙示蹤劑組檢出率達(dá)到93.8%【24】。對于在新輔助治療后腋窩淋巴結(jié)臨床轉(zhuǎn)為陰性的患者中開展前哨淋巴結(jié)活檢，多數(shù)專家建議采用雙示蹤劑的方法，最好在新輔助治療前對陽性淋巴結(jié)進行標(biāo)記，術(shù)中取3個或3個以上前哨淋巴結(jié)，這樣可以有效地降低假陰性率。 3、內(nèi)乳區(qū)前哨淋巴結(jié)活檢術(shù) 內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)引流整個乳房約25%的淋巴液，其轉(zhuǎn)移狀況可作為評估乳腺癌預(yù)后的指標(biāo)之一【25】。據(jù)統(tǒng)計內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)的總體轉(zhuǎn)移率為18%～33%，且大都伴有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但有2%～11%患者僅存在內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而無腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移【26】。Huang等【27】對2269例乳腺癌患者進行回顧分析發(fā)現(xiàn)，內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、腫瘤位置、年齡等有關(guān)，而與腫瘤大小無關(guān)。該項研究中內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率隨腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目的增多而增高；而與年齡呈反比，年齡越高轉(zhuǎn)移率越低；腫瘤位于內(nèi)象限者內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率顯著高于外象限者。Coombs等【28】研究結(jié)果顯示乳腺癌患者的淋巴管侵犯更易導(dǎo)致內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。腋窩前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)目前已成為乳腺癌臨床腋窩淋巴結(jié)陰性患者的標(biāo)準(zhǔn)處理模式，隨著前哨淋巴結(jié)活檢技術(shù)的進步，內(nèi)乳區(qū)前哨淋巴結(jié)活檢有望成為評估內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況的微創(chuàng)診斷技術(shù)【29】。目前，臨床上應(yīng)用的傳統(tǒng)示蹤劑注射技術(shù)可獲得較高的腋窩前哨淋巴結(jié)檢出率（90%以上），但是內(nèi)乳區(qū)前哨淋巴結(jié)檢出率較低，僅為0%～37%（平均13%），限制了內(nèi)乳區(qū)前哨淋巴結(jié)的廣泛開展【29】。有學(xué)者采用新型注射技術(shù)可使內(nèi)乳區(qū)前哨淋巴結(jié)檢出率顯著提高（71.1%比15.5%）【30】。 三、乳房整形外科技術(shù)的發(fā)展 乳腺癌患者術(shù)后面臨乳房缺失或外形毀損，給患者帶來沉重的心理負(fù)擔(dān)。在不影響乳腺癌預(yù)后及復(fù)發(fā)監(jiān)測的基礎(chǔ)上實施乳房重建及整形技術(shù)，可幫助患者重塑外形，自信地恢復(fù)正常生活。乳腺癌術(shù)后乳房重建整形技術(shù)主要包括腫瘤保乳整形技術(shù)和全乳切除術(shù)后乳房重建技術(shù)，20世紀(jì)90年代，Audretsch【31】首次提出“腫瘤整形外科手術(shù)”一詞，將整形外科技術(shù)和腫瘤保乳手術(shù)相結(jié)合。隨后Petit等【32】、Clough等【33】學(xué)者報道了包含雙環(huán)法、縮乳提升技術(shù)等在內(nèi)的多種整形保乳技術(shù)。目前，多項臨床研究比較了傳統(tǒng)保乳術(shù)與整形保乳術(shù)在手術(shù)安全性和外觀評價等方面的差異，整形保乳術(shù)取得了明顯優(yōu)勢，其切緣陽性率僅為0%～10%；術(shù)后美觀度得到極大改善，外觀欠佳比例<7%，明顯減少再次手術(shù)及全乳切除比例【33】。同時在隨訪超過2年的研究中，乳腺癌同側(cè)乳房復(fù)發(fā)率僅占0%～3.3%。說明整形外科技術(shù)在提高乳腺美觀的同時，并不增加局部復(fù)發(fā)風(fēng)險【34,35】。乳房重建術(shù)又包括自體皮瓣重建術(shù)和植入物重建術(shù)，近年來脂肪移植、生物材料等重建輔助技術(shù)也在快速發(fā)展，使乳房重建術(shù)在乳腺外科領(lǐng)域的作用愈來愈受到重視。 四、小結(jié)與展望 綜上所述，在乳腺癌外科治療中，如何在不降低治療效果的前提下，進一步減少手術(shù)治療帶來的創(chuàng)傷和提高患者的生活質(zhì)量成為了重要的課題。保乳手術(shù)、前哨淋巴結(jié)活檢和整形美容技術(shù)是乳腺癌外科治療領(lǐng)域的重要里程碑，使廣大患者在治愈疾病的同時保持較好的乳房美觀和上肢功能。隨著診療技術(shù)的不斷進步，對醫(yī)務(wù)工作者提出了更高的要求和挑戰(zhàn)，這需要乳腺外科、腫瘤內(nèi)科、腫瘤放療科、病理科、影像科等多學(xué)科參與到乳腺癌的診療過程中來，依據(jù)患者的自身條件和腫瘤的分子生物學(xué)特點，制定個體化的綜合治療策略。盡管近年來乳腺癌外科治療取得了突飛猛進的發(fā)展，但由于醫(yī)學(xué)科技的局限性，臨床實際工作中我們也面臨著諸多的困惑和疑問，這需要通過精心設(shè)計和開展新的前瞻性隨機對照研究，以獲取更多的信息和重要的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，進一步指導(dǎo)乳腺癌的精準(zhǔn)治療。 參考文獻(xiàn)
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