新輔助策略開(kāi)啟了早期乳腺癌準(zhǔn)個(gè)體化治療的新時(shí)代

蔚藍(lán)色淼 2022-04-25

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作者：姜海洋, 鄭新宇
文章來(lái)源：國(guó)際外科學(xué)雜志, 2022,49(3)

摘要

近年來(lái)，早期乳腺癌的治療順序發(fā)生了根本改變。一些臨床試驗(yàn)表明，取代手術(shù)-輔助化療模式，在手術(shù)前進(jìn)行全身化療(聯(lián)合人類表皮生長(zhǎng)因子受體2靶向治療)具有明顯獲益。新輔助治療可以使原發(fā)腫瘤和淋巴結(jié)降期，可以將不可手術(shù)轉(zhuǎn)變?yōu)榭墒中g(shù)，不可保乳變?yōu)榭杀Ｈ椋⒖赡鼙苊庖父C淋巴結(jié)清掃。同時(shí)新輔助治療還可以監(jiān)測(cè)個(gè)體的藥敏反應(yīng)，以及基于殘留病灶的更準(zhǔn)確的預(yù)后評(píng)估，從而指導(dǎo)術(shù)后的強(qiáng)化輔助治療。新輔助治療的升階及降階治療包括：獲得病理完全緩解的患者可能避免進(jìn)一步化療或降階局部區(qū)域治療，而具有殘留病灶的患者可以在術(shù)后接受強(qiáng)化全身治療。因此，新輔助治療不再是一種選擇，而成為早期乳腺癌準(zhǔn)個(gè)體化治療的標(biāo)準(zhǔn)平臺(tái)。

早期乳腺癌(Early breast cancer，EBC)的手術(shù)治療是乳腺癌治療中不可或缺的局部治療重要手段。然而，隨著新輔助治療(Neoadjuvant therapy，NAT)的革命性進(jìn)展，手術(shù)-輔助治療固定模式已經(jīng)發(fā)生了根本性的改變。對(duì)于一個(gè)EBC患者而言，如果病情需要進(jìn)行6個(gè)周期的化療，那么化療安排在手術(shù)前還是手術(shù)后，理論邏輯上不會(huì)影響患者的整體治療效果和生存時(shí)間；真實(shí)世界數(shù)據(jù)也證實(shí)無(wú)論是采用NAT還是術(shù)后輔助化療，在遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)或乳腺癌病死率方面并沒(méi)有顯著差異[1,2]；然而，它的背景是缺少輔助強(qiáng)化治療的數(shù)據(jù)。實(shí)際上，在過(guò)去20年里，NAT被越來(lái)越多地使用，最初的目的是使不可手術(shù)變成可手術(shù)，并測(cè)試腫瘤在"體內(nèi)"的化療敏感性[3,4,5]。

自從21世紀(jì)初NSABP[6]關(guān)鍵性研究問(wèn)世以來(lái)，NAT的適應(yīng)證隨即擴(kuò)展至可手術(shù)EBC。降期手術(shù)、降期保乳、降期保腋窩[7,8,9]和體內(nèi)藥敏("三降一敏")成為目前醫(yī)療界的廣泛共識(shí)[10]。然而，CREATE-X和KATHERINE臨床試驗(yàn)震撼結(jié)果的公布使得NAT不再是臨床治療的一個(gè)選項(xiàng)，而成為EBC常規(guī)治療的個(gè)體化篩選必經(jīng)流程；因?yàn)槌耸中g(shù)獲益外，NAT篩選后的不同結(jié)果能夠顯著改變患者的治療策略及預(yù)后，從而將某些腫瘤亞型個(gè)體帶入為其量身定制的強(qiáng)化輔助治療程序及其可能的簡(jiǎn)化治療程序[11]。筆者認(rèn)為，NAT早已沖破"三降一敏"，開(kāi)啟了EBC準(zhǔn)個(gè)體化篩選流程下精準(zhǔn)治療的新時(shí)代。

1　新輔助治療之路

早在1957年，Kennedy等[12]在《癌癥》雜志上發(fā)表了題為"手術(shù)作為乳腺癌激素治療的輔助手段"的文章，闡述了NAT的理念，準(zhǔn)確地描述了聯(lián)合NAT、手術(shù)和放療來(lái)治療非轉(zhuǎn)移性、不能手術(shù)的乳腺癌的可行性。

1981年，意大利米蘭國(guó)家癌癥研究所報(bào)道了第1個(gè)術(shù)前化療的臨床試驗(yàn)[13]：132例局部晚期乳腺癌患者化療(阿霉素聯(lián)合長(zhǎng)春新堿)后實(shí)施放療或乳房切除術(shù)；然而，兩組之間的臨床效果(包括局部控制)沒(méi)有顯著差異。1997年，NSABPB-18試驗(yàn)直接比較相同化療方案NAT和輔助治療的差異，可手術(shù)的乳腺癌患者分別在術(shù)前(n＝747)或術(shù)后(n＝759)隨機(jī)接受4個(gè)周期的阿霉素聯(lián)合環(huán)磷酰胺(AC)化療；試驗(yàn)組(術(shù)前化療組)80%的患者腫瘤減小50%，但無(wú)病生存期(Disease-free survival，DFS)、遠(yuǎn)端無(wú)病生存期(Distant disease-free survival，DDFS)或總生存期(Overall survival，OS)沒(méi)有差別[14]。

NSABP-B27試驗(yàn)為了證實(shí)聯(lián)合化療的效能，患者被分為3組，即術(shù)前AC(阿霉素和環(huán)磷酰胺)方案4個(gè)周期后手術(shù)，術(shù)前AC序貫T(紫杉醇)方案8個(gè)周期后手術(shù)，術(shù)前AC方案4個(gè)周期化療后手術(shù)、術(shù)后再行T方案4個(gè)周期化療；結(jié)果顯示，在AC方案中添加T對(duì)DFS或OS均沒(méi)有顯著影響；然而，與AC后手術(shù)組相比，AC+T顯著增加了病理完全緩解率(pathologic complete response，pCR)(26% vs 13%，P<0.000 1)[定義為除了原位癌(ypT0/ypN0)，乳腺或淋巴結(jié)無(wú)病理性殘余病灶]。而達(dá)到pCR的患者具有顯著優(yōu)越的DFS和OS[15]。

美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局建立了新輔助乳腺癌協(xié)作研究組(CTNeoBC)，該組分析了12項(xiàng)有關(guān)pCR與長(zhǎng)期生存相關(guān)性的新輔助隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；結(jié)果顯示，pCR與長(zhǎng)期生存之間的關(guān)聯(lián)在浸潤(rùn)性乳腺癌患者中最顯著[16]。NAT后曲妥珠單抗治療組pCR率最高(50.3%)，其次為三陰性乳腺癌(Triple-negative breast cancer，TNBC)(33.6%)、未實(shí)施曲妥珠單抗治療的HER2+/HR-乳腺癌(30.2%)，而在病理Ⅲ級(jí)HR+/HER2-乳腺癌(16.2%)中也較高。隨后，各個(gè)級(jí)別、領(lǐng)域、不同分子分型、不同藥物組合的新輔助臨床試驗(yàn)層出不窮；直至顛覆認(rèn)知的針對(duì)殘留病灶(Residual disease，RD)輔助強(qiáng)化的CREATE-X試驗(yàn)[17]和KATHERINE試驗(yàn)[18]，以及正在進(jìn)行中的針對(duì)新輔助后pCR患者的降階治療可能的探索[11]。

2　三陰性乳腺癌的新輔助化療

乳腺癌的激素受體(Hormone receptor，HR)包括雌激素受體(Estrogen receptor，ER)和孕激素受體(Progesterone receptor，PR)。TNBC是ER、PR、人類表皮生長(zhǎng)因子受體2(Human epidermal growth factor receptor 2，HER2)均為陰性的乳腺癌。這種排他性的定義使得TNBC是一種"挑選剩余"的未分類的乳腺癌；尋找新的靶點(diǎn)；從而把它變成四陰、五陰性乳腺癌是學(xué)界一直努力的方向。TNBC絕非是一種單一的性質(zhì)相同的"亞型"，對(duì)它作為一種"亞型"來(lái)治療和研究實(shí)屬醫(yī)學(xué)界的無(wú)奈。

近年來(lái)，試圖對(duì)TNBC進(jìn)行4~6種類型的分型，以圖分類而治，實(shí)質(zhì)上也是尋找新的治療靶點(diǎn)[19]。TNBC唯一的系統(tǒng)治療就是化療；TNBC排除了冗長(zhǎng)的內(nèi)分泌治療(5~8年)和靶向治療(1年)；加上化療效果甚佳，使得TNBC成為新輔助化療(Neoadjuvant chemotherapy，NCT)新藥或其他靶向新藥最佳的、最簡(jiǎn)化的藥物研發(fā)和試驗(yàn)平臺(tái)。

TNBC采用標(biāo)準(zhǔn)的蒽環(huán)類和紫杉類的治療方案，pCR率為30%~40%[20,21]；為提高TNBC中的pCR率，多種策略及治療靶點(diǎn)的探索一直在進(jìn)行中；如添加鉑類使pCR率增加到45%[22]；而長(zhǎng)期獲益尚未證實(shí)[20]；白蛋白紫杉醇替代傳統(tǒng)的紫杉醇的研究得到了矛盾的結(jié)果[23,24,25]。同樣，抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體單克隆抗體貝伐單抗和PARP抑制劑奧拉帕利(Veliparib)均未在pCR率方面得到理想的結(jié)果[21,26]；免疫檢查點(diǎn)抑制劑抗程序性細(xì)胞死亡配體1(PD-L1)德瓦魯單抗(Durvalumab)和阿特珠單抗(Atezolizumab)未能證實(shí)可以顯著提高pCR率[27,28]。

然而，PD-1帕博利珠單抗(Pembrolizumab)序貫卡鉑和紫杉醇，統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著提高了pCR率，Pembrolizumab化療組的pCR率為64.8%(95%CI：59.9~69.5)，顯著高于未使用帕博利珠單抗對(duì)照組的51.2%(95%CI: 44.1~58.3)[29]。然而，即便這些策略均有效，總體TNBC的預(yù)期pCR率僅能達(dá)到50%。達(dá)到pCR的患者5年OS和無(wú)事件生存(Event-free survival，EFS)分別為94%和90%，未達(dá)到的患者5年OS和EFS分別為75%和57%[30]。

顯而易見(jiàn)，NAT篩選出non-pCR的患者，從而給予強(qiáng)化輔助治療具有重大意義；另一方面，這些循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)反過(guò)來(lái)告訴大家：如果TNBC采用傳統(tǒng)的手術(shù)-輔助化療模式；對(duì)于40%~60%的TNBC病例治療是不足的；如此會(huì)失去輔助強(qiáng)化及增加預(yù)后的機(jī)會(huì)。顯而易見(jiàn)，NAT致使TNBC術(shù)后6~8個(gè)周期的輔助治療常規(guī)策略面臨挑戰(zhàn)。

3　人類表皮生長(zhǎng)因子受體2陽(yáng)性乳腺癌的新輔助治療

15%左右的乳腺癌存在HER2/neu基因擴(kuò)增致使HER2的過(guò)度表達(dá)[31]。針對(duì)HER2受體有效的靶向治療使得HER2陽(yáng)性乳腺癌亞型患者獲得了顯著的生存獲益。大分子的單克隆抗體(即曲妥珠單抗、帕妥珠單抗)、抗體-藥物偶聯(lián)物(T-DM1)和小分子酪氨酸激酶抑制劑(拉帕替尼、奈拉替尼和吡咯替尼)均被證明可以顯著改善預(yù)后。由于在NAT中很難將1年的靶向治療均移至術(shù)前，為盡快獲得pCR率，靶向治療通常加入了化療藥物。早期單靶治療的新輔助臨床試驗(yàn)—NOHA試驗(yàn)探討了聯(lián)合或不聯(lián)合曲妥珠單抗的兩組局部晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌病例，結(jié)果顯示，曲妥珠單抗使pCR率顯著增加1倍，從19%增加到38%[32]。ACOSOG Z1041試驗(yàn)將可手術(shù)乳腺癌患者隨機(jī)分為兩組，結(jié)果表明，在傳統(tǒng)的含蒽環(huán)和紫杉類方案基礎(chǔ)上增加曲妥珠單克隆抗體，可以獲得更高的pCR率[33]；特別是在HR陰性患者中，pCR率超過(guò)了70%。Geparquattro試驗(yàn)研究結(jié)果顯示，早期HER2陽(yáng)性乳腺癌中存在腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞(Tumorinfiltrating lymphocytes，TIL)，此類患者可以從曲妥珠單克隆抗體聯(lián)合化療中獲益，TIL增加10%，pCR率顯著提高(P＝0.037)[34]。

在NeoALTTO臨床試驗(yàn)中，154例患者接受拉帕替尼治療，149例接受曲妥珠單抗治療，152例接受聯(lián)合治療。聯(lián)合治療組(拉帕替尼加曲妥珠單抗)的pCR率顯著高于[78/152(51.3%)，95%CI：43.1~59.5]曲妥珠單抗組[44/149(29.5%)，95%CI：22.4~37.5]；差異21.8%(P＝0.000 1)[35]。在Ⅱ期Neosphere試驗(yàn)中，與多西他賽+曲妥珠單抗相比，接受多西他賽+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗的患者的pCR率更高。這些結(jié)果使得帕妥珠單抗被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于高危HER2陽(yáng)性EBC患者的NAT[36]。NeoALTTO和Neosphere研究表明，在短期(3~4個(gè)月)以紫杉烷為基礎(chǔ)的化療中，雙靶治療獲得了高pCR率，在激素受體陰性疾病患者中效果更佳。

4　HR+/HER2-乳腺癌的新輔助治療

HR+/HER2-乳腺癌的NAT存在很多爭(zhēng)議，原因有以下幾個(gè)方面：第一，新輔助內(nèi)分泌治療(Neoadjuvant endocrine therapy，NET)通常需要5~10年，全部治療過(guò)程移至手術(shù)前并不現(xiàn)實(shí)，主要是內(nèi)分泌治療起效時(shí)間長(zhǎng)，短期內(nèi)獲得pCR率低，因此，pCR率作為此類乳腺癌NAT的判斷指標(biāo)可能不切實(shí)際[37]；第二，由于個(gè)體HR陽(yáng)性細(xì)胞的比例有顯著差異，部分ER陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞比例較低，細(xì)胞增殖活躍的(Ki-67表達(dá)高)的HR陽(yáng)性亞型乳腺癌，實(shí)際上存在三陰性乳腺癌(Basal-like)的腫瘤細(xì)胞群，因此可能更傾向于NCT[38]；第三，CDK4/6抑制劑等新藥的出現(xiàn)，給HR+/HER2-乳腺癌的NAT帶來(lái)了新的希望，但也使此類乳腺癌的NAT及術(shù)后輔助強(qiáng)化治療的情形變得更加復(fù)雜。

NET較NCT具有明確的低毒性特征。研究顯示，芳香化酶抑制劑(Aromatase inhibitor，AI)用于絕經(jīng)后患者在pCR率、客觀緩解率和保乳手術(shù)方面與NCT具有接近的療效[37,39]。P024臨床試驗(yàn)證明來(lái)曲唑在臨床反應(yīng)率(Clinical response rate，CRR)和保乳率方面優(yōu)于他莫西芬[9]。對(duì)7個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)的Meta分析表明，新輔助AI治療比他莫西芬療效更好[39]。Ⅱ/Ⅲ期ACOSOG Z1031A試驗(yàn)在ER陽(yáng)性絕經(jīng)后乳腺癌患者中來(lái)曲唑或阿那曲唑治療16周與依西美坦的效果相當(dāng)[40]，3種AI具有臨床和生物學(xué)等效效應(yīng)，CRR分別為60%、72%、68%。NEWEST及CARMINA02臨床試驗(yàn)也證實(shí)用于晚期內(nèi)分泌治療的藥物氟維司群在絕經(jīng)后患者NAT中具有明顯的療效[41,42]。

NCT對(duì)HR+/HER2-乳腺癌同樣有效，近期前瞻性多西他賽+環(huán)磷酰胺NCT的試驗(yàn)顯示，該化療方案在Ⅱ、Ⅲ期HR+/HER2-乳腺癌患者中取得了較高的臨床緩解率[38]；特別是對(duì)于低HR陽(yáng)性的患者群。CDK4/6抑制劑與AI或氟維司特聯(lián)合治療絕經(jīng)后晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者同樣看到了希望的曙光[43,44]。研究成果正在轉(zhuǎn)化為NAT方案，并提供了探索耐藥性機(jī)制和新藥開(kāi)發(fā)的平臺(tái)[45]。由于存在漫長(zhǎng)的內(nèi)分泌治療程序，在ACOSOG Z1701 Alliance試驗(yàn)中，HR+/HER2-乳腺癌患者的保乳手術(shù)(Breast conserving surgery, BCS)率為34.5%，顯著低于在其他亞型中觀察到的BCS率，與該亞型獲得的較低的pCR率相關(guān)。

5　新輔助治療的個(gè)體化篩選策略

根據(jù)分子亞型不同，采用不同輔助治療策略進(jìn)行NAT后，部分病例在NAT后仍有RD(non-pCR)，而RD與不良的預(yù)后密切相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)為2個(gè)Ⅲ期CREATE-X試驗(yàn)(UMIN000000843)[17]及KATHERINE試驗(yàn)(NCT01772472)[18]提供了立論基礎(chǔ)(表1)。

CREATE-X試驗(yàn)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：NAT后未達(dá)到pCR的HER2陰性乳腺癌患者應(yīng)用卡培他濱輔助治療可以顯著改善DFS及OS，特別是TNBC(卡培他濱組與未使用卡培他濱對(duì)照組的DFS分別為69.8%、56.1%，5年OS分別為78.8%、70.3%)；而HR陽(yáng)性乳腺癌患者從卡培他濱輔助治療中并沒(méi)有顯著的獲益，卡培他濱組的DFS率為76.4%，對(duì)照組為73.4%，OS分別為93.4%、94.0%；究其原因，對(duì)于HR+/HER2-乳腺癌，盡管未達(dá)到病理完全緩解(non-pCR)，后期足療程的NET本身可能足以獲得類似的療效，另一方面，內(nèi)分泌治療可能掩蓋了卡培他濱的效果；再者，卡培他濱無(wú)效，并不能證明其他強(qiáng)化治療手段無(wú)效。

對(duì)于HER2陽(yáng)性乳腺癌，KATHERINE試驗(yàn)在使用紫杉烷(含或不含蒽環(huán)素)和曲妥珠單抗進(jìn)行NAT后，比較手術(shù)后強(qiáng)化輔助治療T-DM1和曲妥珠單抗的療效；對(duì)于乳腺或腋窩淋巴結(jié)的RD，隨機(jī)分配T-DM1或曲妥珠單抗14個(gè)周期強(qiáng)化治療；3年中期分析中發(fā)現(xiàn)，接受T-DM1治療的患者乳腺癌復(fù)發(fā)或死亡的發(fā)生率降低了50%(95%CI：0.39~0.64，P<0.001)。T-DM1可以改善患者生存，3年非浸潤(rùn)性無(wú)病生存率(invasive disease-free survival，iDFS)從77.0%提升到88.3%，絕對(duì)值提升11.3%。T-DM1是第1個(gè)獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的抗體藥物偶聯(lián)物(Antibody-drug conjugate，ADC)。T-DM1通過(guò)曲妥珠單抗與抗原結(jié)合；靶標(biāo)和有效載荷與[N-馬來(lái)酰亞甲基]環(huán)己烷-1-羧酸酯連接，在生理?xiàng)l件下是穩(wěn)定的，DM1是美坦辛(maytansine)的衍生物，美坦辛是一種非常有效的微管抑制劑；美坦辛實(shí)質(zhì)是細(xì)胞毒性藥物[46]。

CREATE-X試驗(yàn)和KATHERINE試驗(yàn)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)清楚表明：第一，non-pCR的乳腺癌個(gè)體需要強(qiáng)化治療來(lái)達(dá)到理想的生存獲益；第二，傳統(tǒng)概念下的術(shù)后6~8個(gè)周期的輔助治療對(duì)部分乳腺癌個(gè)體并不足夠。由于T-DM1的實(shí)質(zhì)是靶向加化療，因此，對(duì)于non-pCR的HER2陽(yáng)性患者，增加NAT后的輔助化療可能達(dá)到同樣的輔助強(qiáng)化的效果。

NAT的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)致使現(xiàn)代乳腺癌治療學(xué)方法論(即治療流程)發(fā)生了根本性改變，即手術(shù)-輔助治療模式的根本改變。大部分EBC患者需要首先進(jìn)入NAT的個(gè)體化篩選流程(見(jiàn)插頁(yè)1，圖1)，從而找到哪些乳腺癌個(gè)體在NAT后需要降階手術(shù)、降階的輔助治療以及NAT后的RD(non-pCR)及其相應(yīng)的強(qiáng)化輔助治療。需要進(jìn)入新輔助的篩選流程包括：(1)超過(guò)1 cm的早期TNBC或HER2陽(yáng)性乳腺癌，無(wú)論是否可手術(shù)；(2)超過(guò)1 cm不可手術(shù)的HR+/HER2-乳腺癌，可視其受體表達(dá)情況，實(shí)施NCT或NET；(3)超過(guò)1 cm可手術(shù)的HR+/HER2-乳腺癌：如果HR低表達(dá)，細(xì)胞增殖活躍，此類乳腺癌包含大量的TNBC的細(xì)胞成分(Basal-like細(xì)胞群)，應(yīng)根據(jù)其基因表達(dá)印證[47]實(shí)施NCT和(或)NET治療；如果HR高表達(dá)，細(xì)胞增殖弱，可實(shí)施手術(shù)或NET(±CDK4/6抑制劑)；(4)任何經(jīng)NAT篩選后的強(qiáng)化輔助治療必須建立在完成標(biāo)準(zhǔn)的、足劑量、足療程的NAT的基礎(chǔ)上[48]，否則將使NAT后的輔助(強(qiáng)化或降階)治療變得更加復(fù)雜。

6　總結(jié)

大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)，EBC無(wú)論初始是否可手術(shù)，NAT都可以篩選預(yù)后良好的pCR個(gè)體及non-pCR個(gè)體，這些個(gè)體可以直接進(jìn)入降階治療流程及輔助強(qiáng)化治療流程。如果初始采用手術(shù)-輔助治療模式，某些個(gè)體將失去可能的降階治療及強(qiáng)化輔助治療的機(jī)會(huì)。某種意義上說(shuō)，某個(gè)乳腺中心的non-pCR的比例就是輔助治療需要強(qiáng)化治療的比例，即如果你的乳腺中心NAT水平pCR率是40%，意味著這40%的EBC患者可能實(shí)施降階治療(包括全身治療及手術(shù))，同時(shí)有60%的EBC個(gè)體需要輔助強(qiáng)化治療。因此，NAT不再是一個(gè)選項(xiàng)，不再僅僅是"三降一敏"，NAT-Surgery模式將主導(dǎo)EBC的治療，是EBC規(guī)范精準(zhǔn)治療的一個(gè)必經(jīng)程序，是EBC準(zhǔn)個(gè)體化治療的標(biāo)準(zhǔn)治療流程。

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