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劉旭，龐達(dá) 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)（ALND）是新輔助治療（NAT）后腋窩淋巴結(jié)標(biāo)準(zhǔn)的處理方式。然而，ALND不能使NAT后腋窩淋巴結(jié)病理性完全緩解（pCR）的患者獲益?，F(xiàn)已證實(shí)，對于臨床診斷腋窩淋巴結(jié)陰性（cN0）患者，前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)（SLNB）可對其腋窩淋巴結(jié)進(jìn)行準(zhǔn)確評估，使部分患者免于接受ALND。目前多家研究機(jī)構(gòu)著力將SLNB引入NAT后cN0的乳腺癌的治療中，并在提高其檢出率，降低假陰性率等方面獲得了長足的進(jìn)步。本文對近年來SLNB應(yīng)用于NAT后cN0乳腺癌治療的相關(guān)研究成果及諸多用于提高其準(zhǔn)確性的方法進(jìn)行闡述。 原文參見：現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué). 2017;25(8):1336-1340. 新輔助治療（NAT）在當(dāng)今乳腺癌治療領(lǐng)域占有重要地位，基于循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，NAT和術(shù)后輔助治療的療效等同，但可使部分不能保乳的患者獲得保乳機(jī)會；部分不可手術(shù)的患者獲得手術(shù)機(jī)會【1】。研究顯示NAT后近94%的乳腺癌患者原發(fā)腫瘤分期降低，將近20%～40%的患者達(dá)到病理性完全緩解（pCR）【2】，而pCR與患者更好的預(yù)后和較高的總生存率成正相關(guān)【3,4】。伴隨有腋窩淋巴結(jié)（ALN）轉(zhuǎn)移患者同樣可從NAT中獲益。對于局部進(jìn)展期的患者，NAT后近23%～53%的患者達(dá)到ALN完全緩解（CR）【5,6】。而對于原癌基因人類表皮生長因子受體2（HER2）過表達(dá)的患者，包含曲妥珠單抗的治療方案可將這一數(shù)字提高至40%～60%【2,7】。由此可見NAT在乳腺癌治療領(lǐng)域發(fā)揮著不可替代的重要作用。在乳腺癌治療史上，腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)（ALND）是NAT后ALN處理的“金標(biāo)準(zhǔn)”，并廣泛為中國乳腺外科醫(yī)生所接受【8】。然而，對于NAT后ALN轉(zhuǎn)為CR的患者，ALND不能使其受益，同時手術(shù)帶來的并發(fā)癥將影響患者術(shù)后生活質(zhì)量。因此，對于NAT后cN0的患者，我們需要一種精準(zhǔn)性更高、創(chuàng)傷更小的方式評估ALN。20世紀(jì)90年代起，前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)（SLNB）開始逐漸應(yīng)用于乳腺癌治療領(lǐng)域，一系列大樣本、前瞻性研究已證實(shí)SLNB腋窩分期準(zhǔn)確性高，創(chuàng)傷小，可以安全有效的替代ALND，從而顯著降低術(shù)后并發(fā)癥，改善患者的生活質(zhì)量【8】?，F(xiàn)已成為cN0期乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)的ALN評估方式。既往研究認(rèn)為，NAT破壞匯入前哨淋巴結(jié)（SLN）的淋巴管及改變淋巴匯流途徑，降低SLNB的檢出率（IR）【9】。近年來，多家研究機(jī)構(gòu)著力將SLNB引入NAT后cN0的乳腺癌的治療中，并在提高其IR，降低假陰性率（FNR）等方面獲得了長足的進(jìn)步。本文對近年來關(guān)于如何將SLNB應(yīng)用于NAT后cN0乳腺癌的研究相關(guān)成果及諸多用于提高其準(zhǔn)確性的方法進(jìn)行闡述，他山之石可以攻玉，希望對臨床醫(yī)生制定治療策略有所幫助。 1 NAT后ALN影像學(xué)評估 治療方法的可靠性和安全性得益于其適應(yīng)證，SLNB僅適用于cN0的乳腺癌患者【1】。因此，術(shù)前準(zhǔn)確評估NAT后ALN狀態(tài)對于NAT后SLNB的應(yīng)用具有重要意義。術(shù)前ALN評估方法分為臨床觸診法和影像學(xué)檢查法。臨床觸診法因存在主觀因素而有低估、高估之弊。影像學(xué)檢查包括MRI、PET-CT、超聲檢查等。MRI分辨乳腺原發(fā)癌灶準(zhǔn)確性高，對于明確乳房內(nèi)隱匿的癌灶，確定位置和范圍、NAT后療效的評估具有重要意義，而其在評價ALN方面效果并不確切【1】。PET-CT特異度及準(zhǔn)確率較高，但敏感度略低【10】，價格昂貴，難以推廣。超聲為無創(chuàng)檢查，配合穿刺活檢，對可疑淋巴結(jié)判斷的敏感性和特異性可達(dá)到79%和100%【9,11】。You等【12】報道稱評估ALN，聯(lián)合上述三種影像學(xué)檢查具有最高的敏感性，而超聲聯(lián)合PET-CT則顯示出最高的陽性預(yù)測值。因此，對于NAT后ALN的評估，如條件允許，仍建議聯(lián)合多種影像學(xué)檢查，準(zhǔn)確評估ALN情況。 2 NAT前ALN陰性患者NAT后SLNB的研究 NAT前ALN陰性患者NAT后SLNB的IR及FNR，近年來多個機(jī)構(gòu)對此進(jìn)行了研究。Classe等【13】報道稱其IR及FNR分別為94.6%和9.4%。Hunt等【14】對12個中心，195例乳腺癌患者NAT后行SLNB的結(jié)果進(jìn)行分析后表示IR為90%，F(xiàn)NR為11.5%；相比NAT前N1組（IR=94.6%），N0組（IR=81.5%）有更好的檢出率（P=0.008）。NSABPB-27【15】研究入組NAT前cN0患者428例。NAT后所有患者均先后接受SLNB及ALND。SLNB的IR為85%，該研究表明FNR與前哨造影劑相關(guān)，使用藍(lán)染料時為14%，而放射性核素為8%。Loo等【16】對980例NAT前行SLNB的患者和203例NAT后行SLNB的患者進(jìn)行對比，以明確NAT患者行SLNB的最佳時機(jī)。所有入組患者NAT前均為cN0。結(jié)果表明：NAT前行SLNB其準(zhǔn)確性略高，但兩者都可以取得滿意的IR（98%比95%，P=0.032）；與NAT前相比，NAT后行SLNB時術(shù)中SLN陰性率更高（54%比67%，P=0.001），使更多患者免于接受ALND（45%比33%，P=0.006）。 綜合NAT前ALN任何狀態(tài)，NAT后cN0患者的薈萃分析顯示NAT后SLNB的FNR為10.5%～15.1%【17-19】。如果僅對NAT前cN0的患者進(jìn)行分析，則FNR減至5.9%～9.4%。Deurzen等【18】對27個臨床研究，共計2148例患者進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示NAT后SLNB的FNR為10.5%。僅對NAT前cN0患者（5組研究，266名患者）進(jìn)行合并分析時，F(xiàn)NR為92.5%；僅對NAT前ALN陽性患者（3組研究，342名患者）進(jìn)行分析時，該值為88.2%。Tan等【20】的一項(xiàng)NAT前cN0患者的薈萃分析顯示，NAT后SLNB的準(zhǔn)確性為94.3%，F(xiàn)NR為7.4%。同時表示對cN0患者，NAT對SLNB的IR、FNR等的影響無統(tǒng)計學(xué)差別（表1）。2014版NCCN和ASCO指南表示NAT前后均可進(jìn)行SLNB，初始cN0患者更能從NAT后SLNB中獲益【21】。 表1、NAT后SLNB的薈萃分析結(jié)果對比 3 NAT前ALN陽性患者NAT后SLNB的研究 NAT前ALN陽性，NAT后ALN標(biāo)準(zhǔn)的處理方法為ALND。然而，對于部分ALN達(dá)到pCR的患者，ALND并不能使其獲益。能否將SLNB引入這類患者ALN評估，目前尚存在爭議。2014版NCCN指南認(rèn)為初始ALN陽性患者NAT轉(zhuǎn)陰后SLNB替代ALND前景可觀，但需要獲得臨床認(rèn)可的IR、FNR及與ALND相似的局部區(qū)域復(fù)發(fā)率和總生存率【21】。目前為止，多項(xiàng)機(jī)構(gòu)對此進(jìn)行研究，并取得實(shí)際成果。 Jeannie和Alvarado等【22,23】報道稱NAT前ALN陽性，NAT后cN0患者SLNB的FNR為20%～27%。趙晶等【24】報道稱：與初診cN0患者相比，初診ALN陽性，NAT后cN0患者SLNB的IR降低（85.75%比97.33%，P=0.015），F(xiàn)NR升高（25%比7.55%，P=0.015）。Denkert等【2】報道稱對初始N1-N2而NAT后轉(zhuǎn)為cN0的患者，SLNB的IR為90.5%，敏感性為93.5%，F(xiàn)NR為9.7%。Nijnatten等【25】一項(xiàng)關(guān)于NAT后ALN轉(zhuǎn)陰并接受SLNB的薈萃分析顯示，SLNB的IR值為92.3%（90.8%～93.7%），F(xiàn)NR為15.1%。FNR與檢出淋巴結(jié)數(shù)目呈正相關(guān)，與NAT前腋窩分期呈負(fù)相關(guān)，且前哨示蹤劑影響FNR值。單獨(dú)使用藍(lán)染料、放射核素及兩者聯(lián)合使用，F(xiàn)NR分別為78.8%、93.3%和93.0%。Enokido等【5】對130例初始N1/2，NAT后轉(zhuǎn)為cN0并接受SLNB的結(jié)果進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：IR為90.0%，F(xiàn)NR為16.0%；FNR與患者組織學(xué)類型相關(guān)（管腔型、管腔-HER2型、HER2及三陰性分別為42.2%、16.7%、3.2%和10.5%），并得出結(jié)論：SLNB可用于NAT后非管腔型的cN0患者。 然而多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，與初診cN0的患者相比，初診ALN陽性NAT后cN0患者接受SLNB其IR較低，而FNR則無明顯差異。Lee等【26】報道稱初診ALN陽性的患者，NAT后SLNB的IR較低（77.6%），F(xiàn)NR為5.6%。多中心研究（GANEA）入組NAT后行SLNB患者195例，所有患者在SLNB中均使用雙示蹤劑（藍(lán)染料＋放射性核素）。研究公布FNR為11%，該研究表示FNR與NAT前患者的腋窩狀態(tài)無關(guān)【27】。Hunt等【14】報道稱NAT后SLNB的FNR與NAT前ALN狀態(tài)無關(guān)（N0比N1：9.4%比15%；P=0.66）。 ACOSOG Z1071研究【28】入組136個中心756名患者（T0-T4，N1～2，M0），所有患者均按順序接受NAT、SLNB及ALND。該研究主要目的為評估NAT后SLNB的FNR，預(yù)設(shè)FNR閾值為10%?？稍u價患者共計689人，SLNB的IR為92.7%，準(zhǔn)確率為91.2%，F(xiàn)NR為14.7%，未滿足預(yù)設(shè)閾值；cN1患者檢出1枚、2枚及3枚以上SLN時，其FNR值分別為31.5%、12.6%及9.1%；cN2患者FNR為0；40%患者腋窩pCR，另外40%患者SLN為其腋窩唯一陽性淋巴結(jié)。單一示蹤劑FNR為20.3%，核素與藍(lán)染料聯(lián)合時FNR為10.8%（表2）。研究者認(rèn)為SLNB是評估NAT后cN0患者腋窩殘留病灶的有效方法，檢出更多的SLN，聯(lián)合示蹤劑可提高SLNB準(zhǔn)確性，降低FNR。 SENTINA研究【29】入組103個中心1737例cN0～1乳腺癌患者，分為4組。A組：初診cN0，NAT前行SLNB；B組：初診cN0，SLNB診斷陽性，NAT后再次行SLNB；C組：初診cN1，NAT后轉(zhuǎn)cN0并接受SLNB；D組：初診cN1，NAT后ALN仍為陽性，直接行ALND。結(jié)果顯示NAT前行SLNB具有較高IR（99.1%），NAT前SLN陽性，NAT后二次SLNB的IR（60.8%）和FNR（51.6%）均不能滿足臨床要求；NAT后由cN1降期為cN0患者SLNB的IR和FNR分別為80.1%和14.2%（表2）。研究表明對于cN1經(jīng)NAT后轉(zhuǎn)為cN0的乳腺癌患者，SLN預(yù)測non-SLN狀態(tài)并不準(zhǔn)確。 表2、三組研究結(jié)果對比 SNFNAC研究【30】入組153例細(xì)胞學(xué)證實(shí)ALN陽性的乳腺癌患者，目的是評估NAT后SLNB的可行性及準(zhǔn)確率。結(jié)果顯示其IR為87.6%，F(xiàn)NR為9.6%；如果將ypN0（i+）（ITC受累淋巴結(jié)）歸為陽性，則FNR降至8.4%；檢出2枚或更多SLN時，F(xiàn)NR降至4.9%（表2）。研究表明，任何轉(zhuǎn)移類型的SLN（宏轉(zhuǎn)移、微轉(zhuǎn)移及ITC）均視為陽性，應(yīng)用免疫組化（IHC）分析受檢SLN可降低FNR（降至8.7%），提高準(zhǔn)確性【31】。 由此可見，對于NAT前ALN陽性，NAT后轉(zhuǎn)為cN0的患者。檢出2枚以上SLN、聯(lián)合使用示蹤劑、提高陽性SLN的判定標(biāo)準(zhǔn)及IHC法檢測SLN均可提高SLNB準(zhǔn)確性并降低FNR。SENTINA及SNFNAC兩組研究平均檢出的SLN數(shù)目分別為2和2.7，即只有當(dāng)檢出2枚或以上SLN時，才能獲得滿意的準(zhǔn)確率。而部分研究表明【17,32】，對于NAT后SLNB微轉(zhuǎn)移的患者，其non-SLN存在轉(zhuǎn)移的概率在12%～50%左右。因此，如將SLNB應(yīng)用于NAT前ALN陽性，NAT后cN0的患者，那么提高術(shù)中樣本淋巴結(jié)的檢出數(shù)量就顯得尤為重要。 4 如何提高NAT后SLNB的準(zhǔn)確性 如何提高初始ALN陽性患者NAT后ALN的檢出數(shù)量，降低FNR，國外多個研究機(jī)構(gòu)對此進(jìn)行了研究，部分成果現(xiàn)已公布。ACOSOG Z0171的一項(xiàng)子研究【28】入組NAT前經(jīng)超聲穿刺活檢證實(shí)ALN陽性的患者96例，在穿刺過程中將一枚鈦夾置入證實(shí)轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)中，并進(jìn)行NAT及后續(xù)的SLNB，術(shù)中同時摘除染色SLN及標(biāo)記淋巴結(jié)。用此方法可將FNR降低至7.4%【28】。2015版NCCN指南將該方法納入其中，并推薦乳腺外科醫(yī)生使用【33】。 美國德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心【31】入組超聲穿刺證實(shí)ALN陽性患者118例，穿刺過程中將鈦夾置入陽性淋巴結(jié)中，所有患者接受NAT及后續(xù)的SLNB。SLNB使用聯(lián)合示蹤劑，術(shù)中同時檢出染色SLN及標(biāo)記的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。結(jié)果顯示：僅檢出染色SLN時FNR為10.7%，同時檢出標(biāo)記淋巴結(jié)及染色SLN時FNR可降至1.56%。而且，部分術(shù)前標(biāo)記的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)為non-SLN。由此可見，僅檢出SLN并不安全。為了進(jìn)一步提高準(zhǔn)確性，研究人員研發(fā)了靶向腋窩淋巴結(jié)清掃技術(shù)（TAD），即患者ALN穿刺過程中，在證實(shí)轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)內(nèi)放置鈦夾，患者常規(guī)接受NAT，NAT后在SLNB前用超聲找到標(biāo)記的淋巴結(jié)并將125I標(biāo)記的鈦夾置入到這些淋巴結(jié)內(nèi)，SLNB中同時檢出染色SLN及標(biāo)記的淋巴結(jié)，同時術(shù)中使用X-ray證實(shí)是否為NAT前鈦夾標(biāo)記淋巴結(jié)。從該中心公布的結(jié)果來看，此方法成功檢出所有患者腋窩的癌灶，125I標(biāo)記淋巴結(jié)并不影響放射性核素染色的SLN的檢出，而且80%的標(biāo)記淋巴結(jié)為SLN【34】。然而該研究入組患者量?。?0例），該方法能否推廣期待其后續(xù)報道。荷蘭腫瘤中心在患者ALN穿刺時將125I置入證實(shí)轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)內(nèi)，患者后續(xù)治療為NAT、SLNB及ALND。該中心報道稱IR為97%，F(xiàn)NR為7%【35】。然而，125I長期存在于患者體內(nèi)其安全性受到各方質(zhì)疑。Choy等【36】將Spot（碳粉混懸液）注入證實(shí)轉(zhuǎn)移的ALN內(nèi)，共計12例患者。所有患者接受NAT及后續(xù)的SLNB，術(shù)中同時檢出碳染色淋巴結(jié)及SLN。術(shù)中所有碳染色淋巴結(jié)均被證實(shí)為SLN。研究人員表示Spot染色的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)可在數(shù)月后的SLNB中被辨認(rèn)，與125I相比，無放射性。Plecha等【37】在SLNB前對鈦夾標(biāo)記的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)進(jìn)行超聲下導(dǎo)絲定位，并表示可大幅度降低FNR（P=0.04）。正在進(jìn)行的研究包括NSABP-51、ALLIANCE A11202及MD安德森癌癥中心2013-0877等臨床研究【38,39】，結(jié)果值得期待。 由此可見，以TAD等為代表的轉(zhuǎn)移ALN標(biāo)記技術(shù)可顯著提高SLNB的IR，降低其FNR，使部分NAT后cN0的患者免除ALND。相信尚在進(jìn)行的臨床研究能為我們提供更多的證據(jù)及技術(shù)支持，期待其早日推廣。 5 結(jié)論 準(zhǔn)確評估NAT后患者ALN狀態(tài)對制定后續(xù)的外科治療方法具有重要意義。在當(dāng)前中國乳腺外科領(lǐng)域，ALND為NAT后ALN標(biāo)準(zhǔn)外科處理方法。然而ALN達(dá)到pCR的患者并不能從中獲益，且需長期忍受ALND帶來的并發(fā)癥。近年來研究表明，對于NAT前cN0的患者，可通過SLNB檢出更多的SLN，聯(lián)合前哨示蹤劑、提高檢出SLN判定標(biāo)準(zhǔn)及應(yīng)用IHC法診斷檢出SLN均提高SLNB的準(zhǔn)確性，降低FNR；對于NAT前ALN陽性，NAT后轉(zhuǎn)為cN0的患者，除上述方法外，配合諸如TAD等術(shù)前轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)標(biāo)記技術(shù)也可以使SLNB獲得令人滿意的效果，讓部分患者安全的免除ALND。我們?nèi)孕栝_展大規(guī)模臨床研究，力求研發(fā)出準(zhǔn)確性及可行性更高，更加便于推廣的技術(shù)，使局部治療更加精準(zhǔn)。相信在不久的將來，我們能制定出更先進(jìn)的治療策略，最大限度的降低甚至完全免除因腋窩手術(shù)而帶來的病痛，提高患者生活質(zhì)量，開啟乳腺癌治療領(lǐng)域的新篇章。 參考文獻(xiàn)
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