NCCN指南對可切除胰腺癌的定義是：腫瘤未侵犯腸系膜上動脈、腹腔干、肝固有動脈，未侵犯腸系膜上靜脈和門靜脈，或侵犯但范圍<180°且門靜脈輪廓清晰無變形。盡管多數(shù)可切除胰腺癌患者在解剖學(xué)上可獲得R0切除，但75%的患者即使完成整個(gè)療程的輔助治療仍會復(fù)發(fā)，預(yù)后亟待改善。對交界可切除和局部進(jìn)展胰腺癌患者常規(guī)開展新輔助治療已成為共識，患者可從中獲益的原因如下：（1）可縮小腫瘤體積，降低術(shù)前腫瘤分期；（2）篩選無法從手術(shù)獲益的高度惡性腫瘤患者，避免不必要的手術(shù)并發(fā)癥［4］；（3）抑制微轉(zhuǎn)移病灶；（4）提高手術(shù)切除率，降低淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，進(jìn)而改善預(yù)后［5］。

有RCT研究結(jié)果顯示，可切除胰腺癌直接手術(shù)序貫輔助治療與新輔助治療相比，兩者中位生存時(shí)間和無病生存時(shí)間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［5］，但亦有系統(tǒng)性回顧研究結(jié)果肯定了新輔助治療可改善胰腺癌患者預(yù)后的價(jià)值。Ghanem等［6］的Meta分析納入了6篇RCT文獻(xiàn)共469例患者資料，結(jié)果顯示，新輔助治療組與直接手術(shù)組相比，中位生存時(shí)間和中位無病生存時(shí)間均有顯著獲益。

可切除胰腺癌的新輔助治療研究借鑒了交界可切除和不可切除胰腺癌的經(jīng)驗(yàn)，開展了單藥、多藥聯(lián)合、聯(lián)合或不聯(lián)合放療等多種方案的RCT研究，部分研究結(jié)果顯示，新輔助治療可提高R0切除率和淋巴結(jié)陰性率等近期結(jié)局，但尚無研究在預(yù)后等主要終點(diǎn)方面取得有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的陽性結(jié)論。

胰腺癌患者對單藥吉西他濱方案的耐受性較好，常與放療聯(lián)合應(yīng)用。Casadei等［7］開展的可切除胰腺癌新輔助治療RCT研究，將患者隨機(jī)分為新輔助放化療組（18例）和手術(shù)組（20例）。新輔助治療方案為吉西他濱（1 g/m2，第1、8天用藥，每周期21 d，共2周期）聯(lián)合放療（常規(guī)放療，45 Gy，胰腺病變局部加量9 Gy，共6周；每周使用吉西他濱50 mg/m2化療兩次）。新輔助治療組的淋巴結(jié)陰性率和R0切除率均優(yōu)于直接手術(shù)組，中位生存時(shí)間雖有延長，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（22.4個(gè)月比19.5個(gè)月，P=0.973）。

日本的Suzuki等［8］將吉西他濱聯(lián)合替吉奧用于可切除胰腺癌的新輔助治療，將患者隨機(jī)納入術(shù)前新輔助化療組（39例）和手術(shù)組（38例）。新輔助方案為吉西他濱（1 g/m2，第8、15天用藥，每周期21 d，共2周期）聯(lián)合替吉奧（第1~14天，40、50或60 mg/m2），結(jié)果顯示，新輔助治療組的淋巴結(jié)陰性率優(yōu)于直接手術(shù)組（53%比22%，P=0.006），但中位生存時(shí)間低于直接手術(shù)組（21.5個(gè)月比 24.5個(gè)月）。

mFOLFIRINOX和白蛋白紫杉醇/吉西他濱均為晚期胰腺癌的一線治療方案，有用于可切除胰腺癌新輔助治療的潛力。Polish等［4］開展了mFOLFIRINOX新輔助治療可切除胰腺癌的單臂研究（21例），術(shù)前行4周期mFOLFIRINOX化療，化療完成后4~6周手術(shù)；結(jié)果顯示，患者中位生存時(shí)間34個(gè)月，無病生存時(shí)間24個(gè)月，R0切除率為94%，提示mFOLFIRINOX是有潛力的新輔助治療方案。Ielpo等［9］開展了白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱方案治療可切除胰腺癌的單臂研究（42例），術(shù)前化療2周期，在化療結(jié)束后（6±2）周行手術(shù)治療，結(jié)果表明，患者中位生存時(shí)間23.5個(gè)月，無病生存時(shí)間12.3個(gè)月，R0切除率為52%。該研究結(jié)果與Tajima等［10］報(bào)告的結(jié)果類似。

mFOLFIRINOX與白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱作為可切除胰腺癌新輔助治療方案的治療效果差異不大。Sohal等［11］開展一項(xiàng)二期可切除胰腺癌新輔助治療的RCT研究，對比了mFOLFIRINOX（55例）與白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱（47例）方案；mFOLFIRINOX組和白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱組的中位生存時(shí)間分別為23.2個(gè)月和23.6個(gè)月，無病生存時(shí)間分別為10.9個(gè)月和14.2個(gè)月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組R0切除率均為85%，淋巴結(jié)陰性率分別為40%和45%，白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱組患者出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少癥的比例高于mFOLFIRINOX組（P=0.002），而mFOLFIRINOX組患者出現(xiàn)神經(jīng)病變的比例更高（P=0.021）。

在以上研究中，新輔助治療效果的臨床評估多采用基于影像學(xué)的RECIST標(biāo)準(zhǔn)和病理學(xué)的Ryan腫瘤退縮分級［12］，但兩種標(biāo)準(zhǔn)對腫瘤退縮的評價(jià)并不一致。按RECIST標(biāo)準(zhǔn)，mFOLFIRINOX方案的進(jìn)展率最低；按Ryan標(biāo)準(zhǔn)，吉西他濱聯(lián)合替吉奧方案中腫瘤退縮分級為3級的比例最低，未來研究需關(guān)注建立可更準(zhǔn)確評價(jià)腫瘤化療反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)。

（一）可切除胰腺癌新輔助治療研究存在的局限

當(dāng)前可切除胰腺癌新輔助治療缺乏大樣本頭對頭設(shè)計(jì)的RCT研究，多為可切除胰腺癌新輔助治療的RCT研究，且新輔助治療組術(shù)前治療方案多與對照組（直接手術(shù)組）輔助治療方案不一致。對照組多采用傳統(tǒng)輔助化療策略，如JSAP-05研究新輔助治療組術(shù)前治療為吉西他濱聯(lián)合替吉奧，對照組輔助治療為替吉奧單藥［13］；PREOPANC研究新輔助治療組術(shù)前采用吉西他濱聯(lián)合放療，但對照組并未接受放療［14］。僅有德國的NEONAX研究（一項(xiàng)二期RCT研究）納入的新輔助治療組與對照組的治療方案一致，此研究結(jié)果顯示，新輔助治療組在中位生存時(shí)間有一定優(yōu)勢，但未達(dá)主要終點(diǎn)［15］。頭對頭研究的缺乏不可避免地會使現(xiàn)有研究摻入混雜因素，降低研究的可信度。

新輔助治療還面臨更有效的輔助化療策略的挑戰(zhàn)。PRODIGE 24和APACT研究明確了mFOLFIRINOX和白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱方案應(yīng)用于可切除胰腺癌輔助化療的價(jià)值，中位生存時(shí)間分別可達(dá)54.4個(gè)月和41.8個(gè)月［16, 17］。目前支持新輔助治療應(yīng)用的最高級別證據(jù)來自Ghanem等［6］報(bào)告的Meta分析，但此研究納入的6項(xiàng)RCT研究中的對照組（直接手術(shù)組）均采用以吉西他濱為基礎(chǔ)的傳統(tǒng)輔助化療，而非強(qiáng)效的多藥化療策略。因此，當(dāng)前尚無法回答可切除胰腺癌新輔助治療策略是否優(yōu)于直接手術(shù)序貫mFOLFIRINOX或白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱等高強(qiáng)度輔助化療策略。值得關(guān)注的是，有兩項(xiàng)對比mFOLFIRINOX方案的頭對頭RCT研究正在進(jìn)行中，有望解決上述兩個(gè)問題。

（二）精準(zhǔn)篩選獲益人群行個(gè)體化治療

基于解剖學(xué)的“可切除”定義難以評估腫瘤的生物學(xué)行為，亟待引入腫瘤學(xué)標(biāo)志物在可切除患者中精準(zhǔn)篩選新輔助治療的潛在獲益人群。CA19-9是目前應(yīng)用最廣泛的腫瘤學(xué)標(biāo)志物，胰腺癌患者CA19-9升高預(yù)示預(yù)后不良。但血清CA19-9水平受黃疸、感染及先天Lewis抗體陰性等影響較大，目前臨床上常采用CA19-9、CA125、癌胚抗原同時(shí)升高作為高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志，建議此類患者先行新輔助治療。液體活檢技術(shù)可以無創(chuàng)、實(shí)時(shí)地評價(jià)全身腫瘤狀態(tài)。95%的胰腺癌攜帶KRAS突變，通過檢測外周血中KRAS突變的循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）濃度可以評價(jià)患者對治療的反應(yīng)，預(yù)測患者預(yù)后，晚期胰腺癌患者化療過程中ctDNA濃度早期下降提示有更長的生存時(shí)間［18］。外周循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulating tumor cell，CTC）檢測有助于評估患者分期、肝轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后水平。Zhao等［19］通過鑒定可切除胰腺癌患者外周血CTC的上皮間質(zhì)表型，發(fā)現(xiàn)間質(zhì)型CTC比例增加預(yù)示腫瘤發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)增加和無病生存時(shí)間縮短，同時(shí)CTC高表達(dá)hENT1預(yù)示著腫瘤對吉西他濱化療敏感。

新技術(shù)、新方法的應(yīng)用有助于個(gè)體化選擇新輔助治療方案。利用穿刺組織行二代測序可獲得腫瘤基因信息。NCCN指南推薦攜帶同源重組缺陷胚系突變患者首選鉑類藥物治療，對鉑類敏感者可序貫多聚ADP核糖聚合酶抑制劑靶向治療；KRAS野生型患者可考慮化療聯(lián)合尼妥珠單抗治療；錯(cuò)配修復(fù)缺陷患者應(yīng)接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療。盡管上述患者占胰腺癌總體人群的比例不高，但亦為改善胰腺癌患者預(yù)后、延長生存時(shí)間帶來了希望。未攜帶上述基因特征的胰腺癌患者，可利用術(shù)前穿刺標(biāo)本，通過類器官培養(yǎng)進(jìn)行體外化療藥物篩選。但類器官技術(shù)的應(yīng)用仍有待多中心大樣本的臨床驗(yàn)證，同時(shí)類器官培養(yǎng)的成功率有待進(jìn)一步提高［20］。難以獲取胰腺癌穿刺病理學(xué)檢查結(jié)果的部分患者，可借助影像組學(xué)技術(shù)為疾病診斷、分期和預(yù)后判斷、基因突變類型預(yù)測提供幫助。影像組學(xué)技術(shù)具有實(shí)時(shí)、無創(chuàng)、可重復(fù)的優(yōu)點(diǎn)，但尚缺乏前瞻性研究明確其有效率。以上新技術(shù)有助于評估腫瘤的生物學(xué)行為，以幫助臨床醫(yī)師針對不同亞群選擇個(gè)體化的新輔助治療方案。

將新輔助治療應(yīng)用于可切除胰腺癌的觀點(diǎn)尚存在爭議，雖然有Meta分析肯定了新輔助治療可使胰腺癌患者有生存獲益，但尚缺乏嚴(yán)格設(shè)計(jì)的大樣本RCT研究結(jié)果予以支持，有待進(jìn)一步臨床研究驗(yàn)證。對于有明顯高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素或短期內(nèi)不適合手術(shù)的可切除胰腺癌患者，可開展新輔助治療研究，但不應(yīng)在臨床實(shí)踐中盲目擴(kuò)大新輔助治療的應(yīng)用范圍。未來研究不應(yīng)簡單依據(jù)“可切除”這一解剖學(xué)標(biāo)準(zhǔn)一概而論地決策新輔助治療，提倡引入腫瘤學(xué)指標(biāo)精準(zhǔn)篩選新輔助治療的潛在獲益人群，并利用二代測序、液體活檢、影像組學(xué)、類器官等新技術(shù)、新方法個(gè)體化選擇新輔助治療方案。