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告別等待，強(qiáng)化趁早！

撰文：Moon

在臨床工作中，我們經(jīng)常會(huì)遇到這樣的場(chǎng)景：一位急性冠脈綜合征（ACS）患者經(jīng)過初步治療后病情穩(wěn)定，但復(fù)查血脂時(shí)發(fā)現(xiàn)低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）仍遠(yuǎn)高于目標(biāo)值。按照傳統(tǒng)的階梯式治療方案，我們可能會(huì)先調(diào)整他汀劑量，觀察幾周后再考慮加用其他藥物。

然而，在2025年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）年會(huì)上發(fā)布的最新指南卻告訴我們：這類“等待觀察”的策略可能會(huì)延誤治療時(shí)機(jī)，增加患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。

這一轉(zhuǎn)變的背后，是近年來多項(xiàng)重磅研究證據(jù)的積累。在本次ESC年會(huì)上，美國(guó)波士頓布萊根婦女醫(yī)院的米歇爾?奧多諾霍教授在其專題報(bào)告中明確指出，降脂治療的理念正從傳統(tǒng)的“階梯式加藥”轉(zhuǎn)向“早期強(qiáng)化達(dá)標(biāo)”。她系統(tǒng)回顧了多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，為這一策略更新提供了充分依據(jù)。

本文將從降脂治療的核心原則、藥物選擇策略及指南更新后的臨床實(shí)踐三個(gè)方面，為大家全面解讀奧多諾霍教授報(bào)告的重要內(nèi)容。

圖1 奧多諾霍教授在現(xiàn)場(chǎng)報(bào)告

數(shù)十年來，眾多臨床試驗(yàn)一致證實(shí)了：無論采用何種方法，降低LDL-C總能可靠地減少主要不良心血管事件（MACE）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。過往數(shù)據(jù)指出^[1]：LDL-C每降低1mmol/L，在4-5年內(nèi)可使MACE風(fēng)險(xiǎn)降低約22%-23%（圖2）。奧多諾霍教授在報(bào)告中強(qiáng)調(diào)“這為我們的降脂治療提供了明確的量化目標(biāo)”。

圖2

基于這一明確的劑量-反應(yīng)關(guān)系，“越低越好”逐漸成為降脂治療的核心策略。Prove It to ME22試驗(yàn)^[2]比較了高強(qiáng)度他?。ò⑼蟹ニ?/span>80mg）與中強(qiáng)度他?。ㄆ辗ニ?0mg）在ACS患者中的療效，結(jié)果顯示高強(qiáng)度他汀治療可使MACE相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低16%，且這種獲益在治療早期就已顯現(xiàn)。另外，Fourier研究[3]發(fā)現(xiàn)即使將LDL-C降至30mg/dL（0.78mmol/L）以下，患者仍能持續(xù)獲益，MACE風(fēng)險(xiǎn)隨LDL-C水平降低而持續(xù)下降。

“降脂越早越好”則是奧多諾霍教授在此匯報(bào)中傳遞的另一個(gè)重要理念。Fourier研究^[3]的開放標(biāo)簽延長(zhǎng)試驗(yàn)提供了有力證據(jù)：早期使用PCSK9抑制劑的患者在8年隨訪中，心血管死亡率顯著低于延遲使用的患者。而SWEETHEART注冊(cè)研究數(shù)據(jù)^[4]也表明，延遲聯(lián)合治療會(huì)導(dǎo)致顯著危害。心梗后早期（12周內(nèi)）開始使用依折麥布的患者，與較晚開始或從未使用的患者相比，一年隨訪時(shí)達(dá)到LDL目標(biāo)的比例顯著不同，MACE風(fēng)險(xiǎn)也更低。奧多諾霍教授特別指出，ACS患者在發(fā)病后30天內(nèi)以及1-6個(gè)月內(nèi)是心血管事件高風(fēng)險(xiǎn)期，此時(shí)積極干預(yù)能獲得最大收益。

此外，奧多諾霍教授強(qiáng)調(diào)：“冠狀動(dòng)脈影像學(xué)研究進(jìn)一步支持了早期強(qiáng)化治療的合理性。”數(shù)據(jù)顯示^[5]，在他汀治療基礎(chǔ)上加用PCSK9抑制劑后，僅4周就能觀察到斑塊纖維帽厚度增加、脂質(zhì)核心縮小等穩(wěn)定斑塊的改變。這解釋了為什么早期強(qiáng)化治療能帶來顯著的臨床獲益。

在降脂治療的“藥物工具箱”中，各類藥物各具特點(diǎn)，奧多諾霍教授表明：“臨床醫(yī)生需要根據(jù)患者的具體情況精準(zhǔn)選擇”。

在眾多藥物中，他汀類藥物仍是基礎(chǔ)治療。Prove It to ME22試驗(yàn)^[2]已證實(shí)，對(duì)于ACS患者，高強(qiáng)度他汀比中強(qiáng)度他汀能帶來更大獲益，且這種獲益早期即可顯現(xiàn)。因此，臨床實(shí)踐中，應(yīng)盡可能使用患者能夠耐受的最大劑量他汀，以實(shí)現(xiàn)LDL-C的充分降低。

而PCSK9抑制劑代表了目前最強(qiáng)效的降脂手段。Fourier研究^[3]顯示，在中強(qiáng)度他汀基礎(chǔ)上加用PCSK9抑制劑可使LDL-C降至30mg/dL左右，且長(zhǎng)期使用安全性良好。四項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)^[3、6]（包括Fourier和Odyssey Outcomes）一致顯示，PCSK9抑制劑可使MACE相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低15%。值得注意的是，即使LDL-C降至20mg/dL以下，也未觀察到神經(jīng)認(rèn)知事件或出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)增加，且長(zhǎng)期使用的主要不良反應(yīng)為注射部位反應(yīng)，總體耐受性良好。

另一種安全有效的非他汀類藥物——依折麥布，同樣不容忽視。IMPROVE-IT試驗(yàn)^[7]顯示，對(duì)于基線LDL-C已較低的ACS患者，在辛伐他汀基礎(chǔ)上加用依折麥布仍能使MACE風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步降低6%。更重要的是，SWEETHEART注冊(cè)研究^[4]表明，心梗后12周內(nèi)啟動(dòng)依折麥布治療能顯著提高1年時(shí)的LDL-C達(dá)標(biāo)率，并降低不良事件風(fēng)險(xiǎn)。這支持了依折麥布在早期聯(lián)合治療中的價(jià)值。

另外，貝派地酸為他汀不耐受患者提供了新選擇。它通過不同于他汀的機(jī)制發(fā)揮作用，對(duì)肝細(xì)胞具有更高特異性，耐受性較好。Clear Outcomes試驗(yàn)^[8]顯示，貝派地酸可降低LDL-C約20%，并減少他汀不耐受患者的MACE風(fēng)險(xiǎn)。但需注意其可能增加痛風(fēng)、膽結(jié)石和肝酶異常的風(fēng)險(xiǎn)。

奧多諾霍教授強(qiáng)調(diào)：“選擇藥物時(shí)首先要考慮所需的LDL-C降低幅度，同時(shí)兼顧成本、患者偏好、耐受性、不良反應(yīng)譜和給藥途徑等因素，我們應(yīng)在臨床實(shí)踐中進(jìn)行個(gè)體化決策?！?/span>

2023ACS指南建議先使用最大耐受劑量他汀，若LDL-C仍>55mg/dL則加用依折麥布（Ⅱb類推薦），仍不達(dá)標(biāo)再考慮PCSK9抑制劑。而2018AHA/ACC指南則將加用依折麥布的閾值設(shè)定為L(zhǎng)DL-C≥70mg/dL。奧多諾霍教授強(qiáng)調(diào)：“這種逐步加藥的方式可能導(dǎo)致高風(fēng)險(xiǎn)患者長(zhǎng)期處于LDL-C不達(dá)標(biāo)狀態(tài)，尤其是在ACS后的高風(fēng)險(xiǎn)窗口期?！?/span>

2025ESC新指南則對(duì)此進(jìn)行了重要革新，首先，推薦使用新型風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型SCORE2和SCORE2-OP，能更精準(zhǔn)地評(píng)估患者心血管風(fēng)險(xiǎn)，特別是老年人群。其次，明確建議在ACS急性期即強(qiáng)化降脂治療，無論患者之前是否接受過降脂治療。指南不再嚴(yán)格規(guī)定加藥順序，而是強(qiáng)調(diào)根據(jù)所需的LDL-C降低幅度選擇治療方案，包括聯(lián)合用藥。對(duì)于無法使用他汀的患者，推薦使用具有明確心血管獲益的非他汀藥物單獨(dú)或聯(lián)合治療。

奧多諾霍教授表明：基于新指南精神，臨床實(shí)踐中可采用“目標(biāo)-工具-患者”的決策框架。首先根據(jù)患者風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)確定LDL-C目標(biāo)（如極高?；颊?lt;55mg/dL）；然后計(jì)算所需的LDL-C降低幅度，選擇合適的藥物或聯(lián)合方案；最后結(jié)合患者的耐受性、經(jīng)濟(jì)狀況和個(gè)人偏好制定最終治療方案。例如，對(duì)于ACS患者，若基線LDL-C顯著升高，可考慮起始即采用他汀聯(lián)合依折麥布治療，必要時(shí)早期加用PCSK9抑制劑，而不必等待階梯式加藥。

奧多諾霍教授在報(bào)告結(jié)尾強(qiáng)調(diào)：“降低LDL-C能減少風(fēng)險(xiǎn)，無論采用何種治療方式。選擇治療時(shí)，關(guān)鍵問題是所需的LDL-C降低百分比能否達(dá)到患者的目標(biāo)值?！?/span>這一理念也指導(dǎo)我們?cè)谂R床實(shí)踐中應(yīng)更加靈活和積極，不再受限于固定的階梯式加藥順序。

2025年ESC指南的更新為降脂治療帶來了重要變革?！霸缙趶?qiáng)化、目標(biāo)導(dǎo)向、個(gè)體化選擇”成為新的關(guān)鍵詞。作為臨床醫(yī)生，我們需要及時(shí)更新知識(shí)，將最新證據(jù)轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐，讓更多患者從積極的降脂治療中獲益。正如奧多諾霍教授結(jié)束演講時(shí)所說：“strike early and strike strong，that will translate into benefit for our patients.”