來源｜醫(yī)學(xué)界心血管頻道

（利益沖突聲明：本文作者和本文與任何藥物生產(chǎn)廠商無任何利益關(guān)系）

本文提要：

• 1.ODYSSEY OUTCOMES的主要結(jié)果

• 2.“后他汀時(shí)代”，群體水平已完成對“最大耐受量他汀”的跨越

• 3.“他汀理論”還是“LDL-D理論”？

• 4.PCSK9抑制劑，路漫漫……

• 5.CETP抑制劑，何日君再來？

• 6.后他汀時(shí)代”，我們面臨的問題

• 7. “他汀時(shí)代”，心血管疾病巨大的殘余風(fēng)險(xiǎn)

• 8.他汀基礎(chǔ)上加PCSK9抑制劑等，作用亦很有限

• 9.下一步，路在何方？——心血管疾病危險(xiǎn)因素的全面防控!

圖1：3月10日，“陽光州”佛羅里達(dá)的奧蘭多會議中心，ODYSSEY OUTCOMES臨床試驗(yàn)結(jié)果閃亮登場。

由57個(gè)國家、1315個(gè)中心參與、入選的18,924例、在過去1年內(nèi)發(fā)生過急性冠脈綜合征（ACS）且接受高強(qiáng)度或最大耐受量他汀治療后低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）仍高于70 mg/dl、平均隨訪患者的2.8年ODYSSEY OUTCOMES發(fā)布了以下主要結(jié)果：

第一：alirocumab滿意地降低LDL-C幅度，降幅達(dá)54.7%（圖2）：

圖2

第二：在他汀基礎(chǔ)上加用alirocumab減少主要不良心血管事件（MACE）（圖3）；

圖3

ODYSSEY OUTCOMES得出的主要結(jié)論：

• 第一：在他汀基礎(chǔ)上加用可減少M(fèi)ACE、心梗和缺血性卒中；

• 第二：在他汀基礎(chǔ)上加用alirocumab能降低全因死亡（圖4）；

圖4

• 第三：基線LDL-C ≥ 100 mg/dl的患者在他汀基礎(chǔ)上接受alirocumab治療獲益更為顯著；

• 第四：在隨訪期間，alirocumab安全性和耐受性良好；

在ODYSSEY系列和有關(guān)evolocumab系列臨床試驗(yàn)一路高歌的基礎(chǔ)上，ODYSSEYOUTCOMES的結(jié)果是預(yù)料之中的，但在他汀基礎(chǔ)上加alirocumab能降低全因死亡，是ODYSSEYOUTCOMES的閃光點(diǎn)——降低全因死亡，最硬的終點(diǎn)。

ODYSSEY OUTCOMES加上1年前有關(guān)evolocumab的FOURIER臨床試驗(yàn)結(jié)果，PCSK9抑制劑的III期臨床試驗(yàn)基本上已完美收官，加上“他汀+依折麥布”的IMPROVE-IT和“他汀+ CETP抑制劑”Anacetrapib的REVEAL臨床試驗(yàn)結(jié)果，沒有含糊，我們已經(jīng)進(jìn)入了“后他汀時(shí)代”——在他汀基礎(chǔ)上我們有更多的選擇。

他汀，當(dāng)今心血管病領(lǐng)域內(nèi)世界第一處方用藥，給我們帶來了跨“世紀(jì)的輝煌”和“他汀的革命”，也有許多不對稱信息（詳見公眾號：周鵬心視野）。

在個(gè)體水平，能耐受最大劑量的他汀固然是很好的選擇。但在群體水平上，“后他汀時(shí)代”，“他汀 + 依折麥布”、“他汀 + PCSK9抑制劑”和他汀 + CETP抑制劑”Anacetrapib是可替代的選擇，事實(shí)上基本終結(jié)了“最大耐受量的他汀”。——已經(jīng)跨越了“最大耐受量他汀”這個(gè)爭議，因?yàn)?，群體水平上對“最大耐受量他汀”的長期依從性未知：不是RCT能回答的問題。

MPROVE-IT、FOURIER和ODYSSEYOUTCOMES臨床試驗(yàn)，引領(lǐng)我們進(jìn)入了一個(gè)調(diào)脂治療的新時(shí)代——“后他汀時(shí)代”。

在2013年ACC/AHA發(fā)布了成人膽固醇指南后，圍繞強(qiáng)化他汀治療還是強(qiáng)化降脂治療一直就是調(diào)脂領(lǐng)域內(nèi)的一個(gè)爭論焦點(diǎn)——有的行業(yè)協(xié)會如ACC/AHA和ADA強(qiáng)調(diào)強(qiáng)化他汀治療，更多的行業(yè)協(xié)會如AACE等則強(qiáng)調(diào)強(qiáng)化降脂治療（圖5）。特別應(yīng)該注意的是，這些行業(yè)協(xié)會出臺指南時(shí)，尚無“他汀 + 依折麥布”，“他汀 +PCSK9抑制劑”和“他汀 +CEPT”抑制劑等的循證醫(yī)學(xué)資料，今天看來ACC/AHA和ADA等發(fā)布的、已經(jīng)“過時(shí)”了的指南，各自都有自己的局限性，“過氣”。

圖5

2013年ACC/AHA成人膽固醇指南放棄LDL-C目標(biāo)，強(qiáng)調(diào)強(qiáng)化他汀治療，理由是：

• 循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，所有調(diào)脂藥中，單獨(dú)應(yīng)用僅他汀類藥可以改善患者的預(yù)后；

• 同樣劑量的同一種他汀類藥物，對不同患者同樣的LDL-C水平，降低的幅度完全不一樣；

• 降脂治的唯一最終目的是療針對心血管病危險(xiǎn)的減少，而不是替代終點(diǎn)LDL-C水平；

既然所有臨床證據(jù)都一致表明唯他汀能帶來得益，在當(dāng)時(shí)沒有“Improve-it”等臨床試驗(yàn)結(jié)果的前提下，就利用控制論中的“黑箱方法”，利益最大化——提倡大劑量、高強(qiáng)度他汀。

但取消LDL-C目標(biāo)值、大劑量、高強(qiáng)度他汀面臨以下問題：

• 15%的患者對常規(guī)劑量的他汀類藥不耐受（圖6）；

• 臨床實(shí)踐真實(shí)世界中，多少患者對大劑量、高強(qiáng)度他汀不耐受，不清楚；患者對大劑量、高強(qiáng)度他汀的依從性，沒有數(shù)據(jù)；

• 美國本土以外27%的保險(xiǎn)公司不Cover（不報(bào)銷）大劑量、高強(qiáng)度他汀；

• 他汀的“6%瓶頸”——初始劑量基礎(chǔ)上，劑量翻倍，降低LDL-C的效果僅增加6%，但副作用的風(fēng)險(xiǎn)增加遠(yuǎn)遠(yuǎn)不止6%！

• 有不少地方，患者一天10 mg他汀的費(fèi)用，和80 mg一天他汀的費(fèi)用，費(fèi)用是嚴(yán)重、嚴(yán)重不一樣的！

圖6

從動(dòng)物模型到臨床流行病學(xué)，一致證明血漿膽固醇水平和動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)。降脂治療帶來的主要心血管事件減少、心血管死亡和全因死亡的減少，與LDL-C降低的幅度平行。此為“脂質(zhì)學(xué)說”或“膽固醇學(xué)說”或“LDL-C學(xué)說”。

“膽固醇學(xué)說”，因?yàn)樗_，我們才迎來了今天的輝煌.......

ODYSSEY OUTCOMES臨床試驗(yàn)結(jié)果出來后，網(wǎng)絡(luò)上都是“膽固醇學(xué)說”、“膽固醇原則”和“膽固醇定律”。但需要指出的是，作為一個(gè)替代終點(diǎn)，LDL-C僅是調(diào)脂治療得益的必要條件，并非充分條件。降脂治療帶來的任何得益，無一不建立在他汀類藥物基礎(chǔ)上。

當(dāng)今，有調(diào)脂作用能夠降低LDL-C的藥物很多，但除他汀類藥以外，沒有證據(jù)表明其它降脂藥離開他汀以后能夠帶來臨床得益（圖7）——離開他汀單獨(dú)的依折麥布也能降低LDL-C，但無益；Niacin是很好的調(diào)脂藥，但無用；PCSK9抑制劑的目前所有的臨床證據(jù)，都是建立在他汀類藥基礎(chǔ)上的。

圖7

此為“他汀學(xué)說”或“他汀多效性學(xué)說”，因?yàn)椋澳懝檀紝W(xué)說”，不完美！

以“他汀學(xué)說”為基礎(chǔ)，ACC/AHA推出了“2013年成人膽固醇指南”。部分專家們認(rèn)為：“ACC/AHA 2013年成人膽固醇指南開創(chuàng)性的核心——是從瞄準(zhǔn)膽固醇靶標(biāo)轉(zhuǎn)向以循證醫(yī)學(xué)治療證據(jù)為基礎(chǔ)的危險(xiǎn)因素干預(yù)，此舉并非否認(rèn)脂質(zhì)學(xué)說，而是使得推薦策略與證據(jù)一致。所有臨床試驗(yàn)檢測的是治療策略對危險(xiǎn)的效果，而不是對藥物反應(yīng)各異（個(gè)體差異很大）的靶標(biāo)水平（LDL-C水平）。而且，臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)：并非所有改變血脂水平的藥物都能改善患者的預(yù)后，這可能是這些藥物陰性多效性的緣故?！?/span>

新近，在2017年歐洲心臟協(xié)會（ESC）科學(xué)年會上，基于REVEAL臨床試驗(yàn)的結(jié)果，有專家學(xué)者又提出了“脂質(zhì)顆粒學(xué)說”。

為了解釋某些自然現(xiàn)象，專家們往往會從不同角度提出一些“理論”和“學(xué)說”。不同的理論和學(xué)說之間可以存在很大爭議，是常事。愛因斯坦和量子力學(xué)代表人物、“哥本哈根學(xué)派”的盟主玻爾之間關(guān)于“相對論”和“量子論”之間的爭議，至今還在延續(xù)；欲將引力作用、電磁作用、弱相互作用統(tǒng)一在一起的“統(tǒng)一場論”，至今還遙不可及，但這些爭論并不阻礙而是促進(jìn)科學(xué)的發(fā)展和前行——“膽固醇學(xué)說”，因?yàn)樗_，我們才迎來了“他汀時(shí)代”；因?yàn)樗煌昝溃藗儾盘岢隽恕八《嘈詫W(xué)說”和“膽固醇顆粒學(xué)說”等新的理論，指導(dǎo)我們繼續(xù)前行.......

需要注意的是：一些廠商會打著“他汀多效性學(xué)說”等的旗號，推銷自己的產(chǎn)品、推銷“風(fēng)險(xiǎn)-得益比”、“費(fèi)用-效益比”和患者依從性并不是最好的“強(qiáng)化他汀治療”。

藥物上市后，還有IV期臨床試驗(yàn)：在所有接受治療的患者中進(jìn)行；涉及的問題是較少、長期應(yīng)用后會出現(xiàn)的問題即藥物的長期安全性問題；主要回答的問題是：“新藥物或者療法的安全性能持之以恒嗎？”。

歷史上，“反應(yīng)停事件”、降脂藥“拜斯停事件”和CAST試驗(yàn)的結(jié)果和結(jié)局，我們還歷歷在目……

在他汀基礎(chǔ)上把膽固醇降到如此低水平的PCSK9抑制劑，還有很長的路要走——盡管，目前隨訪兩三年左右的結(jié)果提示還是很安全。

2017年ESC科學(xué)年會上報(bào)道了一波三折的CETP抑制劑陽性臨床試驗(yàn)結(jié)果：在他汀的基礎(chǔ)上，CETP抑制劑anacetrapib能升高HDL-C水平、降低LDL-C水平并降低MACE。盡管有人認(rèn)為CETP抑制劑anacetrapib的臨床得益來自于降低LDL-C而非升高HDL-C，盡管廠商停止了對anacetrapib臨床開發(fā)，但“高密度脂蛋白顆粒異質(zhì)性”和“膽固醇顆粒學(xué)說”已經(jīng)提出來（圖8）——也拓展了我們的視野，不能排除這方面的研發(fā)有卷土重來那一天。

圖8

目前，即使我們已經(jīng)處于“后他汀時(shí)代”，但即使在世界第一經(jīng)濟(jì)大國、第一科研大國、第一藥物研發(fā)大國的美國，一年14,000多美元的的PCSK9抑制劑“走入尋常百姓家”的路還比較長。

美國目前8,000多萬高膽固醇患者中，有三分之二患者的血脂沒有得到適當(dāng)控制（圖9）。

圖9

在我國，42%的成年人有血脂異常（圖10）。據(jù)《中國心血管病報(bào)告2017》： 2010年全國慢性腎病調(diào)查（CNSCKD）項(xiàng)目對中國13省市43468名城鄉(xiāng)居民的橫斷面研究顯示，≥18歲人群血脂異常知曉率、治療率和控制率分別為31.0%、19.5%和8.9%；男性均低于女性，知曉率30.12% vs 31.84%、治療率18.9% vs 20.01%和控制率7.27% vs 9.67%。

圖10

 自上一世紀(jì)90年代初起，他汀引發(fā)了一場心血管疾病治療史上的“革命”——“他汀的革命”。但即使在“他汀時(shí)代”和“后他汀時(shí)代”的今天，我們?nèi)匀幻媾R做極其巨大的心血管疾病殘余風(fēng)險(xiǎn)。除他汀的“4S”臨床試驗(yàn)把主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)絕對降低9%以外，后續(xù)有關(guān)二級預(yù)防和一級預(yù)防的臨床試驗(yàn)中，他汀類藥物對MACE的絕對降低值都在1%-4%之間——他汀在降低LDL-C后，心血管疾病的殘留風(fēng)險(xiǎn)還很大（圖11）。

圖11

高強(qiáng)度、最大耐受量他汀治療，可以把ACS患者的MACE的絕對風(fēng)險(xiǎn)降低3.6%；心?；颊叩腗ACE的絕對風(fēng)險(xiǎn)降低1.7%；穩(wěn)定性心絞痛患者的MACE絕對風(fēng)險(xiǎn)降低2.2%（圖12）。

圖12

以心血管疾病的另一危險(xiǎn)因素高血壓為例：今天，我們很少有降不下來的血壓，但即使我們把長期、平穩(wěn)把血壓降到115/75 mmHg水平，也只能降低45%的左右卒中、35%的心力衰竭和25%左右的冠心病危險(xiǎn)——單一的危險(xiǎn)因素干預(yù)，殘留有很大的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。而且，血壓與LDL-C膽固醇似乎不同，血壓低于115/75 mmHg水平，又有危險(xiǎn)，存在“J”曲線（圖13）

圖13

• IMPROVE-IT，“他汀 + 依折麥布”，隨訪7年后依折麥布可進(jìn)一步絕對降低2%的MACE（圖14）。

圖14

• FOURIER臨床試驗(yàn)：“他汀 + PCSK9抑制劑evolocumab”，平均隨訪近2年多后可進(jìn)一步絕對降低2%的MACE（圖15）。

圖15

• REVEAL臨床試驗(yàn)：在“他汀 + CETP抑制劑anacetrapib”，隨訪4年多后可進(jìn)一步絕對降低1%的MACE（如圖16）。

圖16

• ODYSSEY OUTCOMES研究：“高強(qiáng)度他汀+ PCSK9抑制劑alirocumab”，隨訪近3年后可進(jìn)一步絕對降低1.6%MACE的絕對風(fēng)險(xiǎn)（圖17）。

圖17

我們生活在“硅基”和“碳基”交替的時(shí)代。

•  “硅基”：以計(jì)算機(jī)技術(shù)為核心的信息技術(shù)革命浪潮，一直在不停地改變著我們的社會生產(chǎn)和生活方式，大數(shù)據(jù)搜集、分析、分享和人工智能的推進(jìn)，也將大大地改變我們的健康管理、慢病防控形勢。

•  “碳基”：以DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)為發(fā)端、以“人類基因組計(jì)劃”為標(biāo)志的生命科學(xué)技術(shù)革命浪潮，必將推動(dòng)著醫(yī)學(xué)科學(xué)躍進(jìn)。

但人生畢竟是宇宙循環(huán)中的一個(gè)短暫過程。如何在這個(gè)短暫的過程中珍惜生命、健康生存、無疾而終，這是一個(gè)重大問題。

秉承著兩次技術(shù)革命浪潮關(guān)輝成就，在我們?nèi)司鶋勖蟠笱娱L的今天，心血管疾病是很多人最后的歸宿（圖18）。如何延緩心血管疾病的發(fā)病年齡、如何做到無疾而終，也是心血管疾病防控的重大問題。

圖18

目前，隨著藥物研發(fā)和臨床醫(yī)學(xué)的長足進(jìn)展，單獨(dú)對膽固醇、高血壓和糖尿病等單一因素的干預(yù)，已經(jīng)接近極致。

心血管疾病比如動(dòng)脈粥樣硬化，是遺傳和環(huán)境（危險(xiǎn)因素）相互作用的結(jié)果。吸煙、“三高”、“科技和人性日益分離”而產(chǎn)生的壓力、焦慮等等危險(xiǎn)因，具有1+1遠(yuǎn) > 2的協(xié)同作用。

我們已經(jīng)能夠把“壞”膽固醇LDL-C降到低于我們出生時(shí)候水平以下的“后他汀時(shí)代”，但心血管疾病絕對風(fēng)險(xiǎn)的降低也有限。

那么，“后他汀時(shí)代”，我們健康生存、“自信人生二百年”、無疾而終的路又在何方？既然心血管疾病危險(xiǎn)因素1+1遠(yuǎn)遠(yuǎn) > 2，那么，我們防控時(shí)的得益也是1+1遠(yuǎn)遠(yuǎn) > 2，這就是我們今天的航標(biāo)——心血管疾病危險(xiǎn)因素的全面防控。

美國預(yù)防服務(wù)工作組（USPSTF）推薦方案，值得倡導(dǎo)和借鑒，USPSTF對他汀治療預(yù)防推薦方案的特點(diǎn)：

• 有一個(gè)危險(xiǎn)因素且10年心血管事件風(fēng)險(xiǎn)> 10%，推薦治療（B級推薦：提供他汀治療）；

• 10年心血管事件風(fēng)險(xiǎn)在7.5%和10%之間，治療與否，有選擇性（C級推薦：依照患者的具體情況，提供他汀治療）

• LDL-C水平未被分派特別的作用；

“后他汀時(shí)代”…… 

心血管疾病危險(xiǎn)因素的全面防控，我們今天的航標(biāo)！