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低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）越低越好？ 關(guān)于調(diào)脂目標值的爭議不絕于耳，繼2013年取消LDL-C目標值后，2018年美國心臟協(xié)會（AHA）頒布的《膽固醇管理指南》回歸LDL-C目標，承認LDL-C一般原則——“越低越好”。 目前這種觀點也越來越被大家所接受，那么，追求極致卓越的血脂管理是否合理呢？ 01 來自動脈粥樣硬化進程的啟示 人在出生時的LDL-C水平約為30 mg/dl。 早在兒童時期，動脈粥樣硬化的進程即開始啟動。血管壁開始了膽固醇和其他脂質(zhì)的沉積，出現(xiàn)脂質(zhì)條紋。 在青少年時期，有些脂質(zhì)條紋進一步發(fā)展形成纖維粥樣斑塊，斑塊破裂以致閉塞性血栓形成，最后出現(xiàn)明顯的臨床疾病（如心肌梗死）。 而在新生兒階段，動脈粥樣硬化的進程還未開始，預(yù)測這可能是預(yù)防動脈粥樣硬化最佳的LDL-C水平，且新生兒的膽固醇水平對于生理需求已經(jīng)足夠。 02 極低LDL-C水平，真的做得到嗎？ 首先要面臨的是本命題存在的先決條件，LDL-C能否被降到極低水平呢？——答案是“YES！”。 近年來層出不窮的新型降脂藥不斷地刷新著LDL-C最大降幅，曾經(jīng)1.8 mmol/L（70 mg/dL）的目標值已經(jīng)被遠遠地甩在身后。 在使用他汀類藥物的基礎(chǔ)上，依折麥布可進一步使得LDL-C水平降低13%-20%，前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9抑制劑（PCSK9抑制劑）可進一步使LDL-C水平降低43%-64%。 Alirocumab和Evolocumab兩種單克隆抗體的臨床試驗中（即ODYSSEY OUTCOMES研究和FOURIER研究），LDL-C<0.65 mmol/L（25mg/dL）的比例分別是37.0%和26.0%，前者的受試者中，有9.4%的人群LDL-C<0.39 mmol/L（15mg/dL）。 03 強化降LDL-C的臨床獲益 PRECISE-IVUS、REVERSAL等研究顯示：
大量臨床試驗及薈萃分析顯示：
最新血脂薈萃分析顯示：
FOURIER研究結(jié)果顯示：
04 極低LDL-C水平的安全性如何 ▏組織細胞層面： 研究證實血漿LDL-C濃度為12.5 mg/dL（0.32 mmol/L）時，仍能保證細胞充分攝取膽固醇。機體的重要功能，如類固醇激素及膽汁酸產(chǎn)生，并沒有因為循環(huán)中LDL-C水平極低而受到干擾。 ▏基因遺傳學(xué)證據(jù)： 雜合子型低β脂蛋白血癥的人群LDL-C水平在30 mg/dL左右，這些患者通常不發(fā)生動脈粥樣硬化，也未顯示如此低的LDL-C水平會導(dǎo)致不良事件。在PCSK9基因功能缺失型突變的健康人群中，LDL-C水平僅14-16 mg/dL，而如此低的LDL-C水平也是安全的。 ▏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)： IMPROVE-IT、FOURIER、ODYSSEY OUTCOMES等臨床試驗長期研究提示進一步降低LDL-C不增加不良事件發(fā)生率，極低LDL-C水平并不會產(chǎn)生糖尿病、腫瘤、認知功能障礙的潛在風(fēng)險。但仍需要更長的隨訪時間來觀察遠期臨床獲益及風(fēng)險。 ▏指南傾向于更嚴格的膽固醇管理： 2017年美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會（ACCE）與美國內(nèi)分泌學(xué)會（ACE）聯(lián)合發(fā)布的血脂異常管理與動脈粥樣硬化預(yù)防指南推薦“極度高?！比巳簯?yīng)將其LDL-C降低至1.4 mmol/L（55 mg/dL）以下。 ▏藥物本身或聯(lián)合用藥的安全性： 低LDL-C也可能產(chǎn)生新發(fā)糖尿病、肝膽疾病、認知障礙、卒中、新發(fā)腫瘤，他汀類藥物可能會導(dǎo)致的橫紋肌溶解、肌炎肌病、轉(zhuǎn)氨酶升高等等。 目前看來他汀、他汀聯(lián)合依折麥布、他汀聯(lián)合PCSK9抑制劑安全性良好，不能因為怕“副作用”而恐懼用藥，恰恰需要強化降脂的這類人群往往是可以從中獲益最大的群體。且加強依從性，定期隨訪、監(jiān)測(血脂血脂、肌酸激酶、肝腎功能等）往往可解決這類擔(dān)憂。 總 結(jié) 需知我國冠心病患者血脂達標率不足20％，且新型降脂藥如PCSK9抑制劑基于缺乏遠期臨床效益和安全性證據(jù)以及成本效益較低，多用于家族性高膽固醇血癥患者，在這種大環(huán)境之下談?wù)撊绾螌DL-C控制到極致的水平還尚早。 就目前而言，提倡積極降脂，將“低一些更好”作為降膽固醇的基本思維，有利于提高公眾對降脂治療的認可度和依從性。 參考文獻： [1] 中國成人血脂異常防治指南修訂聯(lián)合委員會. 中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)[J]. 中國循環(huán)雜志, 2016, 16(10):15-35. [2] Ference BA, Graham I, Tokgozoglu L, et al. Impact of Lipids on Cardiovascular Health JACC Health Promotion Series. J Am Coll Cardiol, 2018, 72: 1141-1156. [3] Hadjiphilippou S, Ray KK. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease.[J]. N Engl J Med, 2017, 376(18):1713-1722. [4] ODYSSEY Outcomes: Alirocumab lowers CV events in ACS population. Healio. March 10, 2018. [5] Baigent C, Landray MJ, Reith C, et al. The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial[J]. Lancet, 2011, 377(9784):2181-2192. [6] Jellinger PS, Handelsman Y, Rosenblit PD, et al: American Association Of Clinical Endocrinologists And American College Of Endocrinology Guidelines for Management Of Dyslipidemia And Prevention Of Cardiovascular Disease. Endocr Pract, 2017, 23(4):479-497. [7] Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, et al. 2018 AHA/ ACC/ AACVPR/ AAPA/ ABC/ ACPM/ ADA/ AGS/ APhA/ ASPC/ NLA/ PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines[J]. Circulation. 2018. 本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界心血管頻道 本文作者：青歌 |
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