作者 | 廣州市婦女兒童醫(yī)療中心  兒科蠟筆小新

維生素D缺乏是一個世界范圍內(nèi)的公共健康問題，據(jù)估計全世界大約30%~50%的兒童和成人存在維生素D缺乏。吳光馳等研究表明，我國總體維生素D缺乏率39.3%，北方比南方發(fā)病率高，北方地區(qū)冬季新生兒普遍存在維生素D缺乏。

圖一：曬太陽是人體維生素D的重要來源，因此佝僂病好發(fā)于冬季、北方地區(qū)

近年來，大眾對維生素D缺乏的危害認(rèn)識得越來越深入，合理補(bǔ)充維生素D對于嬰兒生長發(fā)育有著不可替代的益處，對兒童生長發(fā)育、內(nèi)分泌及免疫方面的影響具有不可忽視的作用。嬰幼兒作為維生素D缺乏的高危人群，生后常規(guī)補(bǔ)充維生素D已成為共識。美國兒科學(xué)會推薦，對于足月兒生后即開始補(bǔ)充維生素D 400IU，直到青春期。

隨著人們對補(bǔ)充維生素D缺乏的重視，維生素D補(bǔ)充過多導(dǎo)致中毒的案件屢有報道，盡管發(fā)生率不高，醫(yī)務(wù)工作者普遍缺乏足夠認(rèn)識，處理不到位或矯枉過正在臨床并不少見。

某日，有個兒科朋友微信咨詢筆者一個案例，描述如下“3月大的寶寶吃維生素D3過量，一次性吃了36000 IU的維生素D3。然后在急診洗胃，一入院出現(xiàn)氣促，呻吟，循環(huán)欠佳，很快上了呼吸機(jī)，拍了片子是肺炎，予抗感染治療……”

進(jìn)一步追問，得知患兒血鈣1.1 mmol/L左右，服藥3天后查血25-(OH)D為22.4 nmol/L。那么，問題來了，臨床遇到這種維生素D服用過量的案例怎么處理？該患兒是否為維生素D中毒？維生素D中毒在我國常見嗎？維生素D中毒如何診斷及治療？

目前，對于維生素D中毒定義的濃度水平還沒有完全達(dá)成共識。美國內(nèi)分泌學(xué)會認(rèn)為25(OH)D濃度超過375 nmol/L為維生素D中毒，并伴隨維生素D升高相關(guān)的高鈣血癥或高鈣尿癥以及降低的甲狀旁腺激素（PTH）。有專家共識認(rèn)為，為了安全起見，共識采用更加保守的標(biāo)準(zhǔn)：血清25-(OH)D濃度超過250 nmol/L且伴有血鈣升高以及PTH降低為維生素D中毒。

圖二：維生素D的來源及代謝

2010年中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會兒童保健學(xué)組頒布了《兒童微量營養(yǎng)素缺乏防治建議》中認(rèn)為，血清25-(OH)D＞250 nmol/L為維生素D過量，而＞375 nmol/L為維生素D中毒；維生素D過量可造成高鈣血癥、高鈣尿癥以及抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)和異位鈣化。當(dāng)血鈣＞3 mmol/L，并有大量食用維生素D病史時，高度懷疑維生素D中毒。

從上述三個權(quán)威的維生素D中毒的定義來看，維生素D中毒包括過量服用史、血清25-(OH)D和高鈣血癥，顯然案例中的患兒都沒有達(dá)到維生素D中毒的程度。由于患兒服用的劑量相當(dāng)于90天的生理需要量，屬于超劑量服用，患兒是否會出現(xiàn)延遲中毒的現(xiàn)象呢？

重視病理生理，明確機(jī)制，方能掌舵轉(zhuǎn)歸。我們知道，維生素D3經(jīng)過腸道吸收進(jìn)入淋巴系統(tǒng)，成為乳糜微粒，繼而入血。此時維生素D是沒有活性的，在肝臟25羥化酶作用下羥化為25-(OH)D，這是維生素D的主要循環(huán)形式，也是臨床診斷維生素D缺乏或過量與否的指標(biāo)。

特別值得一提的是，由于維生素D屬于脂溶性維生素，可在人體脂肪組織儲存，半衰期大約2個月，這也是維生素D中毒所致的高鈣血癥常難以緩解或在短期內(nèi)反復(fù)出現(xiàn)的原因。換句話說，該患兒也可能存在維生素D3服用過量，而吸收了的維生素D尚未完全轉(zhuǎn)化為25-(OH)D，1,25-(OH)2D。也就是說，過量服用維生素D有可能會出現(xiàn)延遲中毒的現(xiàn)象。但并不意味著該患兒可能出現(xiàn)延遲中毒的現(xiàn)象。那么，患兒服用3.6萬IU的維生素D是否會引起中毒呢？

在動物研究中，維生素D中毒劑量為2萬IU/kg，致死劑量為35萬/kg；在人類，半致死劑量為84萬IU/kg。當(dāng)維生素D攝入總量達(dá)到24萬~45萬IU時，可使血鈣升高至14 mg/dl，導(dǎo)致維生素D中毒。

有報道認(rèn)為，每日攝入2.5萬IU維生素D，25-(OH)D濃度高于350 nmol/L時，血鈣會明顯升高，有維生素D中毒的風(fēng)險。而在一篇報道中，由于母親誤讀了維生素D說明書，將400 IU/滴理解為400 IU/ml，導(dǎo)致嬰兒每日攝入14400 IU維生素D長達(dá)4個月，從而出現(xiàn)嘔吐、脫水、厭食等維生素D中毒的癥狀，檢測其血清25-(OH)D濃度超過375 nmol/L。有研究顯示，維生素D中毒劑量有較大的個體差異，此外還可能與維生素D吸收時間與實(shí)驗(yàn)室評估的時間長度不等有關(guān)。

事實(shí)上，對于活動期佝僂病，我國兒保專家采用的口服或肌注維生素D 20~30萬U，間隔一個月，可以再給2~3次。維生素D治療量可維持作用2~3個月。此方案提出已20年，全國廣泛使用，未見有維生素D中毒的報道。吳光馳等研究更是證實(shí)，口服維生素D 30萬U治療佝僂病安全、有效、無中毒發(fā)生。

當(dāng)然，上述大劑量維生素D是針對佝僂病活動期的患兒，而不適用于正常兒童。盡管如此，無論是國內(nèi)還是國外報道的維生素D中毒病例，其一次性使用劑量均在20萬IU或以上。從上述資料可以發(fā)現(xiàn)，患兒服用的維生素D僅為3.6萬 IU，發(fā)生中毒的可能性不高。

我們知道，兒童用藥是依據(jù)年齡和體重來計算的，不同體重患兒采用不同的藥量進(jìn)行治療。但是，細(xì)心的你可能會發(fā)現(xiàn)，我們的維生素D是采用“一視同仁”的方法，即補(bǔ)充固定的生理需要量（400 IU/d），而不論年齡和體重。甚至，對于早產(chǎn)/低體重、雙胎嬰兒的推薦攝入量更高（800~1000IU/d）。這是為什么呢？

首先，維生素D是營養(yǎng)素而不是藥品；其次，維生素D是脂溶性維生素，攝入后，可儲存在脂肪等細(xì)胞，機(jī)體需要時會釋放出來；再次，越是小年齡的嬰幼兒或早產(chǎn)兒，對維生素D的需要量越大。

圖三：維生素D含量高的食物

那么，嬰幼兒維生素D可耐受的上限值（UL）是多少呢？2011年，美國醫(yī)學(xué)研究所評估了維生素D可耐受的上限值，他們認(rèn)為：對于0~1歲嬰兒，每日攝入1000IU維生素D不會出現(xiàn)高鈣血癥、高鈣尿癥以及異位鈣化的風(fēng)險。此外，值得一提的是，UL不是目標(biāo)攝入量，而是攝入量一旦超過UL值，潛在的有害風(fēng)險就會增加，應(yīng)引起重視，應(yīng)監(jiān)測血清25-(OH)D水平。

那么，患兒雖然中毒的可能性不高，患兒什么時候應(yīng)該恢復(fù)補(bǔ)充維生素D呢？臨床上，經(jīng)常有家長會問，如果漏服維生素D，次日可否補(bǔ)回來。由于維生素D服用后可儲存在體內(nèi)，因此對于漏服的情況次日是可以補(bǔ)服的。同理，患兒過量服用維生素D，可儲存在體內(nèi)，可在今后一段時間內(nèi)停服維生素D。而至于何時再次開始補(bǔ)充生理需要量，建議監(jiān)測血25(OH)D水平來調(diào)整。

全國佝僂病防治科研協(xié)作組提出的維生素D預(yù)防佝僂病的劑量是：嬰兒期每日1次服400~800IU或每月1次服維生素D 5萬U或10萬U，或每季1次服維生素D15萬或30萬。案例中，患兒誤服維生素D 3.6萬U，只需要停服＜1個月的維生素D即可，而無需特殊干預(yù)。

維生素D中毒早期缺乏特異的臨床癥狀，常見有厭食、惡心、嘔吐、煩躁、尿頻、煩渴、便秘、乏力等。由于維生素D中毒與缺乏的癥狀重疊，故實(shí)驗(yàn)室檢查對維生素D中毒診斷顯得尤其重要。

如前所述，目前對于維生素D中毒的血清25-(OH)D水平仍有爭議，但大多數(shù)認(rèn)為當(dāng)血清25-(OH)D＞250 nmol/L時為維生素D過量；25-(OH)D＞375 nmol/L時為維生素D中毒。但也有研究支持，只有血清25-(OH)D＞600 nmol/L時才導(dǎo)致游離1,25(OH)2D升高，并進(jìn)而引起血鈣升高；甚至有建議血清25-(OH)D＞750 nmol/L時才診斷維生素D中毒。

來源：2010年《兒童微量營養(yǎng)素缺乏防治建議》維生素D營養(yǎng)的判斷標(biāo)準(zhǔn)

維生素D中毒的表現(xiàn)實(shí)際上就是高鈣血癥的臨床癥狀，如心律失常、異位鈣化、神經(jīng)系統(tǒng)抑制等。因此，血鈣濃度＞3mmol/L是高鈣血癥的診斷依據(jù)，也是診斷維生素D中毒的必備試驗(yàn)指標(biāo)。

血鈣升高也必然導(dǎo)致尿鈣排泄增加，甚至在血鈣上升以前，尿鈣就已升高。因此，高鈣尿癥可能是一個更敏感的反映維生素D過量或中毒的指標(biāo)，但導(dǎo)致尿鈣升高的因素是多種多樣的。尿鈣/肌酐比值＞1 mmol/L時為高鈣尿癥。

2004年吳光馳等就之前30年我國維生素D中毒病例177例進(jìn)行了相關(guān)分析，提出某些僅以臨床癥狀為依據(jù)，而無血清鈣升高的維生素D中毒病例的診斷值得商榷。2004年后，我國文獻(xiàn)報道的維生素D過量或中毒病例更多，其中部分病例的診斷依據(jù)明顯不足。過度診斷維生素D中毒可能妨礙臨床正確使用維生素D補(bǔ)充劑。

圖四：維生素D

我國著名的兒童保健專家盛曉陽教授分析了2004年1月至2010年5月我國維生素D中毒的報道，檢索到17篇，共11篇病例報告進(jìn)入分析，整理出維生素D過量或中毒病例475例。報道中主要診斷依據(jù)是大劑量維生素D使用病史以及臨床表現(xiàn)，僅209例測定了血清25(OH)D，93例測定了血鈣；其他診斷依據(jù)為高鈣尿癥、腎臟B超和骨骼X線等。

分析顯示，在報道的全部475例病例中，只有23例（4.8%）符合維生素D中毒診斷；17例（3.6%）明確存在維生素D過量，并可能有少數(shù)維生素D中毒病例；234例（49.3%）提供資料不全，無法肯定診斷，但可能有部分維生素D中毒病例；還有201例（42.3%）則缺乏必要的診斷依據(jù)，不符合維生素D中毒診斷?！耙簿褪钦f，我國文獻(xiàn)報道的維生素D中毒至少有90%以上的病例值得商榷，而臨床實(shí)際可能更高?！?/span>

綜上所述，維生素D中毒在臨床并不多見，即使存在過度服用維生素D的情況，也很少引起維生素D中毒，而我國對維生素D中毒常存在過度診斷的情況。盡管如此，我們依然需要了解維生素D中毒的治療。

（1）祛除病因：立即停服維生素D，低鈣低磷飲食，維生素D水平可隨時間逐漸下降，大約需要幾周時間。監(jiān)測25(OH)D及血鈣水平。

（2）補(bǔ)液利尿：治療高鈣血癥最常用的是靜脈滴注生理鹽水，增加腎小球?yàn)V過率以及鈣的排除。可與利尿劑聯(lián)合應(yīng)用。值得一提的是噻嗪類利尿劑可提高遠(yuǎn)端小管對鈣的重吸收，會進(jìn)一步加重高鈣血癥，應(yīng)避免使用。

（3）糖皮質(zhì)激素及降鈣素：對于有癥狀的高鈣血癥，如果水化及利尿劑應(yīng)用后癥狀仍持續(xù)存在，可應(yīng)用糖皮質(zhì)激素以及降鈣素。糖皮質(zhì)激素抑制腎對鈣的重吸收，同時抑制1,25（OH）2D的產(chǎn)生和活性，從而降低腸道對于鈣的吸收。降鈣素可抑制破骨細(xì)胞活性，減少骨的重吸收，但由于應(yīng)用后出現(xiàn)降鈣素受體下調(diào)，影響效果，故主要體現(xiàn)給予首次劑量后的48小時之內(nèi)。

（4）磷酸鹽：在維生素D中毒的患者中，骨吸收是增加的，骨吸收抑制劑藥物被應(yīng)用于臨床。阿倫磷酸鈉、氨羥二磷酸二鈉等磷酸鹽，可成功降低維生素D中毒的血鈣濃度。在嬰兒維生素D中毒的研究中，口服阿倫磷酸鈉能迅速將血鈣濃度降到正常水平，較潑尼松的療程縮短了4倍。氨羥二磷酸二鈉也被認(rèn)為是安全有效的，可縮短病程，從而有效減少腎臟鈣沉著癥的發(fā)生，均可作為治療維生素D中毒的一線藥物。

（5）血液透析：對上述治療無效且威脅生命的高鈣血癥，可采取血液透析的辦法，尤其適用于急性或慢性腎衰竭或高鈣血癥的危險期，但在嬰幼兒較少應(yīng)用。

【參考文獻(xiàn)】

1.中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會兒童保健學(xué)組.兒童微量營養(yǎng)素缺乏防治建議.中華兒科雜志，2010（7）：502~509

2.胡燕琪，盛曉陽.維生素D中毒病例診斷依據(jù)分析及維生素D中毒的診斷與治療.中國營養(yǎng)學(xué)會婦幼營養(yǎng)第七次全國學(xué)術(shù)會議

3.吳光馳，楊慕蘭.我國兒童維生素D中毒與維生素D合理應(yīng)用.中國兒童保健雜志，2004（6）:512~513

4.李娜，張巍.嬰兒維生素D中毒的研究進(jìn)展.國際兒科學(xué)雜志，2018（2）：133~136