2型糖尿病，作為一種慢性代謝性疾病，常常在個(gè)體年齡達(dá)到35至40歲之后逐漸顯現(xiàn)，其患者群體占據(jù)了糖尿病患者的絕大部分，超過90%。在糖尿病治療領(lǐng)域，DPP-4抑制劑作為一類關(guān)鍵藥物，其機(jī)制獨(dú)特：通過阻斷DPP-4酶對(duì)GLP-1的分解作用，從而提升GLP-1在體內(nèi)的水平，進(jìn)而有效地控制血糖。目前，DPP-4抑制劑已成為治療糖尿病的重要策略之一，受到醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。

糖尿病是一種嚴(yán)重影響人們正常生活的疾病，主要分為1型糖尿病（胰島素依賴型糖尿?。┡c2型糖尿病（非胰島素依賴型糖尿?。▓D1）。近年涌現(xiàn)出一些與傳統(tǒng)口服降糖藥物作用機(jī)制迥異的新藥。其中，二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑便是其中之一，也被統(tǒng)稱為格列汀類。

DPP-4結(jié)構(gòu)與功能概述

在人體內(nèi)，DPP-4是細(xì)胞表面的一種跨膜絲氨酸蛋白酶，主要在小腸、肝、腎、胰腺、脾、胎盤中表達(dá)。DPP-4基本結(jié)構(gòu)主要包括：細(xì)胞外N末端區(qū)域，跨膜區(qū)域，胞外區(qū)域。胞外區(qū)域根據(jù)結(jié)構(gòu)及功能特點(diǎn)又分為α／β水解酶區(qū)域和八片層β螺旋區(qū)域（圖2）[2]。α／β水解酶區(qū)域含有催化三聯(lián)體Ser630-Asp708-His740，并優(yōu)先作用于以脯氨酸或丙氨酸作為倒數(shù)第二個(gè)N端殘基的多肽（如GLP-1），將其水解（圖3）。

DPP-4升高血糖的機(jī)制

在營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)特別是在葡萄糖刺激下，腸道細(xì)胞可分泌一種葡萄糖濃度依賴性的“胰高血糖素樣肽-1”（GLP-1）。GLP-1進(jìn)入血液后，可刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，而且抑制胰高血糖素的分泌，降低血糖水平[3]。而DPP-4在人體中的主要作用便是參與胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的水解，從而升高人體血糖水平，一旦DPP-4的活性被抑制，則可以解除DPP-4對(duì)GLP-1的水解，有利于血糖水平的降低。

DPP-4抑制劑

DPP-4抑制劑能夠抑制DPP-4對(duì)GLP-1的降解，提高內(nèi)源性GLP-1的水平。這類藥物的作用特點(diǎn)并不是一味機(jī)械地降低血糖，而是可以根據(jù)患者體內(nèi)的血糖水平來“靈活”的進(jìn)行調(diào)整，從而更貼近自身的代謝機(jī)制：當(dāng)血糖高時(shí)它通過對(duì)GLP-1的分解來促進(jìn)胰島β細(xì)胞釋放胰島素，同時(shí)抑制胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素，降低血糖（圖4）；而當(dāng)血糖濃度恢復(fù)正常時(shí)，由于GLP-1只在當(dāng)人體進(jìn)食血糖升高時(shí)才會(huì)產(chǎn)生，因此在正常血糖和低血糖時(shí)不會(huì)產(chǎn)生GLP-1，此時(shí)DPP-4抑制劑也不會(huì)發(fā)生降糖的作用，從而避免出現(xiàn)低血糖 [5]。

目前，國(guó)內(nèi)上市的DPP-4抑制劑有西格列汀、維格列汀（CSN12287）、沙格列汀、利格列汀和阿格列汀5種。由于降糖效果明顯，低血糖發(fā)生概率低，DPP-4抑制劑在整個(gè)降糖藥領(lǐng)域占據(jù)了重要地位（表1）。

表1：已經(jīng)上市或進(jìn)入臨床的DPP-4抑制劑[6]

除了卓越的降糖效果外，DPP-4抑制劑還具備其他顯著的藥理特性。特別地，這種藥物在心血管健康方面顯示出了潛在的益處，能有效降低動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，在腎臟疾病的防治上，DPP-4抑制劑也展現(xiàn)出了積極的保護(hù)作用，能夠改善腎臟纖維化并顯著降低蛋白尿水平[7]。因此，DPP-4抑制劑在糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥的治療領(lǐng)域，具有極為廣闊的潛在應(yīng)用前景。隨著未來更多實(shí)驗(yàn)研究的深入，我們有理由期待，DPP-4抑制劑的藥理作用將會(huì)得到更全面的發(fā)掘和認(rèn)識(shí)。

參考文獻(xiàn):

1.https://www./ Deacon CF.

2.陳文文,黨和勤,耿濤,王彥輝,劉燕琳,尹玲,李振山.新型降糖藥DPP-4抑制劑研究進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志,2016,36(06):511-517.

3.Kuhn B, Hennig M, Mattei P. Molecular recognitionof ligands in dipeptidyl peptidase IV. Curr Top Med Chem. 2007;7(6):609-19.

4.Physiology and Pharmacology of DPP-4 in Glucose Homeostasis and theTreatment of Type 2 Diabetes. Front Endocrinol (Lausanne). 2019 Feb 15;10:80.

5.Shao S, Xu Q, Yu X, Pan R, Chen Y. Dipeptidylpeptidase 4 inhibitors and their potential immune modulatory functions.Pharmacol Ther. 2020 May;209:107503.

6.https:///ct2/home

7.Makrilakis K. The Role of DPP-4 Inhibitors in the Treatment Algorithm ofType 2 Diabetes Mellitus: When to Select, What to Expect. Int J Environ ResPublic Health. 2019 Jul 30;16(15):2720.