文. 徐小倩

在近期“與愛(ài)共舞”的公眾號(hào)中，我們提供了多項(xiàng)針對(duì)三陰性乳腺癌患者的試驗(yàn)項(xiàng)目招募信息，在以往的文章里，我們也反復(fù)提到“乳腺癌生存率很高，并非不可戰(zhàn)勝”這一觀點(diǎn)。的確，2020年10月16日國(guó)家衛(wèi)生健康委員公布的2019年數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)乳腺癌5年生存率已經(jīng)達(dá)到了83%。但仍然有一塊“硬骨頭”十分難啃，它就是我們今天要說(shuō)的主角——三陰性乳腺癌（TNBC）。

TNBC是乳腺癌的一種特殊類(lèi)型，因其易轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)率高而被冠以“紅顏殺手”之名。著名歌手姚貝娜便是在術(shù)后三年復(fù)發(fā)，且發(fā)現(xiàn)有肝和骨多處轉(zhuǎn)移，最后醫(yī)治無(wú)效而去世，可見(jiàn)TNBC之兇險(xiǎn)。那么TNBC真的無(wú)藥可治嗎？答案當(dāng)然是否定的。

三陰性乳腺癌（TNBC）的“三陰”是指，雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）的表達(dá)均呈陰性。TNBC是乳腺癌中最具侵襲性的類(lèi)型之一，占所有乳腺癌的15%-20%。很多人對(duì)其談之色變、惶恐不安，多是因?yàn)槠浒l(fā)病年齡早、復(fù)發(fā)快、無(wú)病生存期短、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高等特點(diǎn)，也成了不同乳腺癌分型治療中的“老大難”。

三陰性乳腺癌難治主要是因?yàn)椤皵硰?qiáng)我弱”，即“敵人”乳腺癌侵襲性太強(qiáng)，而“我方”治療方法有限。TNBC被認(rèn)為是乳腺癌中最兇險(xiǎn)之分型，具有侵襲力強(qiáng)、惡性程度高的特點(diǎn)，并且內(nèi)臟轉(zhuǎn)移及局部復(fù)發(fā)率高，其發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的部位主要為骨、肺、肝、腦。同時(shí)，TNBC腫瘤直徑較大，組織學(xué)分級(jí)通常在3級(jí)以上，患者的生存期相對(duì)較短。

大多數(shù)分型的乳腺癌治療方案包括手術(shù)治療、放化療、內(nèi)分泌治療和靶向治療，且療效顯著、患者生存率高。但由于TNBC激素受體呈陰性、又缺少HER2的表達(dá)，使得其對(duì)惡性腫瘤治療中較為成熟的內(nèi)分泌治療及靶向治療均不敏感。而且，TNBC患者手術(shù)治療后局部復(fù)發(fā)率及區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率均高于非TNBC，故預(yù)后較差。正因?yàn)樯鲜龇N種原因，TNBC的治療可選方案十分有限。

目前化療仍是三陰性乳腺癌最廣泛采用的治療方法，標(biāo)準(zhǔn)方案為環(huán)磷酰胺＋氟尿嘧啶＋蒽環(huán)類(lèi)，再序貫紫杉醇類(lèi)化療藥，雖然多年的臨床實(shí)踐證實(shí)了其有效性，但由于TNBC的獨(dú)特性，接受此類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)化療方案的患者5年無(wú)病生存率仍然長(zhǎng)期徘徊在80%左右，已現(xiàn)生存瓶頸。

為了提高療效，研究者嘗試將卡鉑等鉑類(lèi)化療藥物加入TNBC的治療，主要考慮其可通過(guò)破壞細(xì)胞的基因殺滅腫瘤，因而對(duì)存在胚系BRCA1/2基因突變以及同源重組缺陷(HRD)的乳腺癌患者具有良好療效。果如所料，多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)鉑類(lèi)化療藥物對(duì)TNBC的晚期和早期術(shù)前患者均有顯著療效。然而，對(duì)于TNBC早期術(shù)后患者，此鉑類(lèi)化療藥物的輔助治療療效卻不明確。

為了驗(yàn)證鉑類(lèi)化療藥物的方案輔助治療TNBC的治療療效，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院邵志敏教授團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了全國(guó)多中心、隨機(jī)、前瞻性、III期臨床研究，并將研究結(jié)果發(fā)表于國(guó)際腫瘤頂級(jí)期刊《JAMA Oncology》上。此外，因鉑俗稱(chēng)白金，卡鉑又是含鉑的化療藥物，故該方案又被稱(chēng)為“白金治療方案”。

來(lái)源于JAMA Oncology

該項(xiàng)III期臨床研究于2011年7月1日至2016年4月30日在全國(guó)9家癌癥中心或醫(yī)院進(jìn)行，納入18-70歲女性患者，且經(jīng)病理證實(shí)為腫瘤直徑大于10 mm的區(qū)域性淋巴結(jié)陽(yáng)性或淋巴結(jié)陰性，同時(shí)要排除轉(zhuǎn)移性、局部晚期、術(shù)前接受過(guò)抗癌治療、非TNBC的患者。最終共納入647例患者，按1∶1的比例隨機(jī)分為兩組：

標(biāo)準(zhǔn)組：受試者322例，接受3個(gè)療程的環(huán)磷酰胺+表柔比星+氟尿嘧啶（CEF）序貫3個(gè)療程多西他賽（T）治療方案（CEF-T組）；

白金組：受試者325例，接受6個(gè)療程單周紫杉醇（P）+卡鉑（Cb）治療方案（PCb組）；

試驗(yàn)研究示意圖

來(lái)源于JAMA Oncology

研究的主要終點(diǎn)是無(wú)病生存率（DFS），次要終點(diǎn)包括總生存率（OS）、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率（DDFS）、無(wú)復(fù)發(fā)生存率（RFS），BRCA1/2基因與同源重組修復(fù)（HRR）相關(guān)基因突變患者的DFS與毒性。

本研究中位隨訪期為62個(gè)月，白金組（PCb組）與標(biāo)準(zhǔn)組（CEF-T組）試驗(yàn)結(jié)果如下：

五年DFS率：PCb組 vs CEF-T組，86.5% vs 80.3%，病變或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低35%（HR：0.65，95%CI：0.44-0.96，P=0.03）；

五年DDFS率：PCb組 vs CEF-T組，92.6% vs 87.9%，遠(yuǎn)處病變或死亡風(fēng)險(xiǎn)低41%（HR：0.59，95%CI：0.35-0.999，P=0.05）；

五年RFS率：PCb組 vs CEF-T組，91.2% vs 84.4%，復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)低46%（HR：0.54，95%CI：0.34-0.88，P=0.01）；

五年OS率：PCb組 vs CEF-T組，93.4%比89.8%，總死亡風(fēng)險(xiǎn)低29%（HR：0.71，95%CI：0.42-1.22，P=0.22）；

“與愛(ài)”說(shuō)：

研究結(jié)果顯示白金組（PCb組）的療效要顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)組（CEF-T組），將TNBC患者的5年無(wú)病生存率提高了6個(gè)百分點(diǎn)，降低了復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)端病變、死亡的風(fēng)險(xiǎn)，總生存率也提高了3.6%，極大地改善了TNBC患者的預(yù)后。而且，卡鉑聯(lián)合紫杉醇治療，患者耐受良好，不良事件發(fā)生率與標(biāo)準(zhǔn)組相當(dāng)，并沒(méi)有額外增加患者接受治療時(shí)不可耐受的副反應(yīng)，證實(shí)白金治療方案不但有效且安全可行。

PCb組、CEF-T組DFS（A）與OS（B）對(duì)比結(jié)果

來(lái)源于JAMA Oncology

TNBC腫瘤異質(zhì)性強(qiáng)，攜帶較多不穩(wěn)定基因組，與BRCA1/2基因及同源重組修復(fù)基因（HRR）關(guān)系密切，故研究者又對(duì)BRCA突變患者、HRR突變患者進(jìn)行了亞組分析，研究結(jié)果顯示白金方案與標(biāo)準(zhǔn)方案相比：

BRCA突變患者：PCb組較CEF-T組患者病變或死亡風(fēng)險(xiǎn)低56%（HR：0.44，95%CI：0.15-1.31，P=0.14）；

HRR突變患者：PCb組較CEF-T組患者病變或死亡風(fēng)險(xiǎn)低61%（HR：0.39，95%CI：0.15-0.99，P=0.04）；

“與愛(ài)”說(shuō)：

由研究主要成果可知，在未經(jīng)區(qū)分的TNBC當(dāng)中PCb與CEF-T方案在DFS上具有顯著的差異，在探索性亞組分析結(jié)果中進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，同源重組修復(fù)基因（HRR）突變的患者更傾向于從鉑類(lèi)治療中獲益。

此外，從數(shù)據(jù)上看BRCA1/2突變組DFS值無(wú)顯著差別（P=0.14），但我們細(xì)思便可知究竟。HRR相關(guān)基因除了突變率較高的BRCA基因以外，還存在其他易突變基因包括，ATM, ATR, BARD1, BRIP1, CHEK2, FANCM等，這些基因突變均可導(dǎo)致HRD。雖然這些基因的單個(gè)突變幾率較低，但它們的突變率總和與BRCA基因也有相似的比重。

而B(niǎo)RCA基因突變亞組是將BRCA1/2突變患者與非BRCA1/2突變患者療效相對(duì)比，這些非BRCA1/2突變患者中又包含了其它HRR突變患者，故雖然DFS無(wú)顯著差別，但并不說(shuō)明BRCA1/2突變患者對(duì)鉑類(lèi)化療藥不敏感。

PCb與CEF-T亞組分析結(jié)果

來(lái)源于JAMA Oncology

三陰性乳腺癌侵襲性強(qiáng)，易發(fā)生肝、肺和腦等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，患者預(yù)后不佳。近年來(lái)，鉑類(lèi)藥物被嘗試應(yīng)用于TNBC的治療，打破了既往的療效局限。本文所述III期臨床研究提出去“蒽”加“鉑”的白金治療方案，首次證實(shí)對(duì)于可手術(shù)的TNBC患者，“卡鉑+紫杉醇”是較“環(huán)磷酰胺＋氟尿嘧啶＋表柔比星序貫多西他賽”更有效的輔助化療選擇，且同源重組修復(fù)基因突變的患者受益更顯著。白金治療方案不但療效喜人，其較標(biāo)準(zhǔn)方案又降低了心臟毒性，安全性過(guò)關(guān)，有望成為T(mén)NBC治療的新標(biāo)準(zhǔn)方案。

而且隨著現(xiàn)代精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，隨著對(duì)TNBC生物學(xué)行為及相關(guān)信號(hào)通路的深入研究，隨著更多治療手段的優(yōu)化和臨床試驗(yàn)的開(kāi)展，相信未來(lái)TNBC的診斷和治療將更加精準(zhǔn)化和個(gè)體化，讓TNBC患者得到最優(yōu)化的治療效果。