|
三陰性乳腺癌（TNBC）在乳腺癌中亞型最特殊：雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、HER2受體表達(dá)均為陰性；也最難治：內(nèi)分泌治療無效，也無靶向藥物可用。 TNBC患者預(yù)后差、復(fù)發(fā)風(fēng)險高、生存期并不樂觀。7月，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院邵志敏教授團(tuán)隊在Cell Research上發(fā)表了FUTURE研究結(jié)果，提示多線耐藥的三陰性乳腺癌患者在“復(fù)旦分型”精準(zhǔn)治療下的四線及以上ORR（客觀緩解率）可以達(dá)到29%，打破了既往的療效局限。 8月，“復(fù)旦方案”又添新成果：邵志敏教授與余科達(dá)教授團(tuán)隊在國際腫瘤頂級期刊JAMA Oncology上發(fā)表了PATTERN試驗結(jié)果，為TNBC患者提供新治療思路：去“蒽”加“鉑”，療效更優(yōu)。醫(yī)學(xué)界特邀邵志敏教授和余科達(dá)教授，為廣大臨床醫(yī)生和患者詳解這項研究結(jié)果的臨床意義和未來發(fā)展方向。
既往多項基礎(chǔ)研究證實(shí)，約10%的TNBC患者存在抑癌基因BRCA1/2的突變，導(dǎo)致細(xì)胞基因組不穩(wěn)定；其他基因相關(guān)的同源重組修復(fù)缺陷（HRD），在TNBC患者中也十分常見。 鉑類化療藥物的主要作用機(jī)制為破壞細(xì)胞的基因，進(jìn)而殺滅腫瘤，可能對存在胚系BRCA1/2基因突變以及HRD的乳腺癌患者具有良好療效。那么，含鉑化療方案（鉑俗稱白金，卡鉑是含鉑的化療藥物）可否成為TNBC患者輔助治療的優(yōu)選？ 邵志敏教授、余科達(dá)教授團(tuán)隊自2011年起，聯(lián)合國內(nèi)9家醫(yī)院，開展了一項多中心的隨機(jī)對照Ⅲ期臨床研究。從2011年7月至2016年4月，共入組647例可手術(shù)的TNBC患者。 入組患者隨機(jī)分為兩組：
研究的主要終點(diǎn)是無病生存（DFS），次要終點(diǎn)包括總生存（OS）、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存（DDFS）率、無復(fù)發(fā)生存（RFS）率和BRCA1/2胚系突變或同源重組修復(fù)（HRR）通路相關(guān)的DFS。 研究示意圖 余科達(dá)教授解讀：含鉑治療方案在晚期TNBC患者以及TNBC新輔助治療中已經(jīng)被證明了有效性，而在TNBC患者的術(shù)后輔助領(lǐng)域還沒有臨床試驗?zāi)軌蜃C明含鉑治療方案的有效性。但其實(shí)術(shù)后輔助治療的TNBC患者人數(shù)最多，才是真正的“大眾”。 2011年時的標(biāo)準(zhǔn)化療方案是CEF-T方案，有效且毒性不高，所以我們將它選作PATTERN試驗的對比方案。在制定PCb方案是我們主要有兩點(diǎn)考量，第一點(diǎn)是紫杉醇以及卡鉑是針對TNBC患者潛在高效藥物。標(biāo)準(zhǔn)方案CEF-T中含有蒽環(huán)，由于蒽環(huán)心臟毒性較大，所以在設(shè)計試驗組方案時我們排除了蒽環(huán)類藥物。 第二點(diǎn)考量在于治療模式，既往治療模式為CEF*3-T*3，每三周打一次。而我們選擇強(qiáng)度更大也更密集的方案：單周密集使用PCb，連續(xù)三周均每周用藥。經(jīng)過我們10年的研究，平均5年的隨訪，證實(shí)PCb方案療效顯著優(yōu)于CEF-T方案。 余科達(dá)教授手術(shù)中 本研究中位隨訪時間為62個月。研究結(jié)果提示PCb組5年DFS率為86.5%，顯著優(yōu)于對照組的80.3%（HR 0.65，95%CI 0.44-0.96，P=0.03）。并且PCb組5年DDFS率（HR 0.59，95%CI 0.35-1.00，P=0.048）和5年RFS率（HR 0.54，95%CI 0.34-0.88，P=0.012）均顯著優(yōu)于CEF-T組。 PCb組與CEF-T組DFS（上）以及RFS（下）對比 關(guān)于這項結(jié)果的臨床意義，邵志敏教授談到： 我們在10年前就致力于如何將TNBC患者的輔助治療做得更好更有效，此次PATTERN試驗結(jié)果提示含鉑方案能將TNBC患者的5年DFS率提升至86.5%。在特定TNBC人群中，紫杉醇聯(lián)合卡鉑有其特殊的優(yōu)勢地位，基于這項結(jié)果，PCb方案也可以廣泛地運(yùn)用于臨床，為更多患者帶去福音。 在TNBC輔助治療的臨床方案選擇上，目前已經(jīng)確認(rèn)的優(yōu)選方案之一為表柔比星聯(lián)用環(huán)磷酰胺4周期后，改用單藥紫杉醇12個周期（EC-wP）方案。因為PATTERN試驗是在2011年設(shè)計的，因此缺乏與EC-wP方案的正面對比?；谀壳暗呐R床數(shù)據(jù)，EC-wP方案和PCb方案都是有效且安全的方案。 在針對如何選擇輔助治療方案上，余科達(dá)教授表示： 我主要有兩個考慮因素。第一是考慮患者是否有基礎(chǔ)心臟疾患。因為 EC-wP方案中含有蒽環(huán)類藥物，蒽環(huán)有一定的心臟毒性，如果患者本身就有心臟方面的基礎(chǔ)疾病，我不推薦EC-wP方案而選擇PCb方案。第二，如果患者有明確的BRCA1/2突變或者HRR相關(guān)基因突變，那么PCb方案可能會更有效。 當(dāng)然，余科達(dá)教授表示，他不認(rèn)為通過一個臨床實(shí)驗就能夠徹底改變所有臨床實(shí)踐，但PCb方案也成為了優(yōu)解之一，使更多TNBC患者真正獲益。同時該研究也為TNBC術(shù)后輔助含鉑方案的選擇提供了高級別的醫(yī)學(xué)證據(jù)，有現(xiàn)實(shí)臨床指導(dǎo)意義。 探索性亞組分析結(jié)果顯示：HRR變異的TNBC患者中，PCb組的DFS顯著優(yōu)于CEF-T組（HR 0.39，95%CI 0.15-0.99，P=0.038）。而與BRCA1/2胚系突變的人群獲益結(jié)果不一致。 亞組分析結(jié)果 余科達(dá)教授解讀：BRCA基因在人群中的突變率大概為10%，而HRR相關(guān)的基因除了BRCA基因以外，還有一些相似功能的基因比如ATM、BRIP1、CHEK2、PALB2基因等等（稱為同源重組修復(fù)基因，即HRR基因）。雖然這些基因的單個突變機(jī)會與BRCA基因相比較低，但從這類HRR基因的突變率總和上看，和BRCA基因也有相似的比重。 基于BRCA基因亞組分析中，是對BRCA1/2突變與非突變的患者進(jìn)行比較。但是，所謂BRCA非突變的患者中，其實(shí)也包含了一部分HRR突變的患者。PCb方案對這類HRR突變患者，同樣有較好的療效。因此，僅僅對BRCA基因進(jìn)行分析可能掩蓋組間差異。 這也就提示了我們在篩選鉑類敏感的患者時，除了著眼于BRCA1/2基因突變以外，其他相似功能基因的作用也不容小覷，仍需進(jìn)一步探索，才能真正篩選出潛在獲益人群。 邵志敏教授與余科達(dá)教授十年來始終致力于TNBC的相關(guān)研究，F(xiàn)UTURE試驗、PATTERN試驗、CBCSG-010試驗，更多的“復(fù)旦方案”的出現(xiàn)給TNBC患者帶去了希望。TNBC的精準(zhǔn)治療將會成未來發(fā)展方向，這一切的一切都離不開研究人員們的辛勤努力。 “每一個臨床試驗都要耗費(fèi)很多的時間和精力，因為一個試驗至少需要5年的中位隨訪時間，完成一個試驗需要將近10年的時間。我們團(tuán)隊也一直不斷地探索其他的臨床試驗，但臨床試驗的結(jié)果是需要時間來解釋的?！鄙壑久艚淌谡f道。 “PATTERN試驗需要的樣本量大、隨訪時間長、混雜因素多，導(dǎo)致我們的臨床研究有一定的難度。從2011年到現(xiàn)在，5年試驗+5年隨訪，10年開花結(jié)果，我們的結(jié)果證明了PCb方案的優(yōu)效性?！庇嗫七_(dá)教授談到。 同時TNBC患者的全程管理也必須得到重視和規(guī)范，邵志敏教授表示：TNBC患者的治療其實(shí)是一個長期的治療，我們必須要意識到這一點(diǎn)。用藥副作用的問題、能不能合理并且長期堅持用藥的問題都是我們?nèi)橄倏漆t(yī)生和患者需要共同面對的。只有規(guī)范用藥才能獲得更好的治療效果。我們團(tuán)隊在TNBC患者中也開展了繼續(xù)教育，通過加強(qiáng)醫(yī)護(hù)和患者之間的溝通和交流，規(guī)范全程管理，使患者真正獲益。 相信在未來一定能有更多TNBC患者的精準(zhǔn)治療方案“出世”，讓更多的TNBC患者實(shí)現(xiàn)長期生存。 |
|
|
