2017年11月1日發(fā)表于美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)會(huì)刊—《臨床癌癥研究》雜志的一篇文獻(xiàn)證實(shí)，PARP抑制劑可有效抑制無(wú)BRCA突變的三陰性乳腺癌（TNBC），為臨床治療TNBC提供了新的思路。該研究的作者是FundaMeric-Bernstam醫(yī)學(xué)博士，其擔(dān)任休斯敦德克薩斯大學(xué)的癌癥研究治療部門主任、個(gè)體化癌癥治療研究所醫(yī)學(xué)主任，以及MD安德森癌癥中心Nellie B. Connally乳腺中心的主席。

研究結(jié)論:聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑talazoparib可引起B(yǎng)RCA突變型TNBC患者源性異種移植物（PDXs）的縮小，以及無(wú)BRCA突變但有其他DNA損傷修復(fù)通路改變的乳腺癌患者源性PDXs的縮小。

圖1 PDXs模型對(duì)PARP抑制劑talazoparib的反應(yīng)

研究背景:對(duì)術(shù)前新輔助化療無(wú)反應(yīng)的TNBC患者長(zhǎng)期生存率降低，因此非常需要新的治療方案。c建立具有良好特征的動(dòng)物模型使研究者有機(jī)會(huì)測(cè)試新的藥物，并更好地了解如何最好地治療這些患者。由于PDXs模型是直接將患者源性腫瘤移植到小鼠體內(nèi)生長(zhǎng)，其可能比傳統(tǒng)模型更好地反映人源性腫瘤的復(fù)雜性，此類方法可以幫助研究者了解如何最好地將治療方法與患者相匹配，來(lái)更好地提供個(gè)體化的癌癥治療。

研究設(shè)計(jì)和研究結(jié)果:研究者采用25例患者的腫瘤建立了26個(gè)PDXs模型，其中24例是TNBC患者；22個(gè)PDXs模型來(lái)源于新輔助化療后的殘余腫瘤。研究結(jié)果表明，PDX模型對(duì)不同標(biāo)準(zhǔn)的化療以及不同靶向治療的反應(yīng)有顯著差異。

圖2 PDXs模型對(duì)于PI3K,mTOR,MEK抑制劑的反應(yīng)

基于腫瘤外顯子測(cè)序獲得的數(shù)據(jù)，研究者測(cè)試了幾種試驗(yàn)藥物：pan-PI3K抑制劑布帕尼西（buparlisib）針對(duì)7個(gè)PDXs，mTOR抑制劑TAK228針對(duì)8個(gè)PDXs，MEK1 / 2抑制劑曲美替尼（trametinib）針對(duì)8個(gè)PDXs，PARP1 / 2 抑制劑talazoparib針對(duì)13個(gè)PDXs。研究結(jié)果表明，buparlisib、trametinib和TAK228具有生長(zhǎng)抑制作用，但是它們沒(méi)有導(dǎo)致任何所測(cè)試的PDXs縮小。

圖3 RNA-Seq和靶向外顯子組測(cè)序

Meric-Bernstam指出：試驗(yàn)中建立的PDX模型在基因組特征方面差異很大，這使得研究人員深入了解為何要實(shí)現(xiàn)真正的個(gè)體化癌癥治療。在靶向治療中，PARP抑制劑的療效最為顯著。在用talazoparib治療的PDXs中，其中5個(gè)表現(xiàn)出縮小，1個(gè)顯示穩(wěn)定狀態(tài)并持續(xù)至少28天。5個(gè)縮小的PDXs中，有4個(gè)無(wú)BRCA1 / 2基因突變，但有其他的DNA修復(fù)途徑改變，包括ATM缺失和BRCA2的其他改變。

該團(tuán)隊(duì)正在開(kāi)發(fā)新的TNBC PDX模型，以確定哪些模型對(duì)PARP抑制劑敏感，并更全面地了解PARP抑制劑敏感性的影響因素。研究者還在進(jìn)行一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，以測(cè)試talazoparib是否對(duì)DNA損傷修復(fù)改變的其他腫瘤類型（無(wú)BRCA突變）有效。

迄今為止，美國(guó)食品和藥物管理局已批準(zhǔn)三種PARP抑制劑，奧拉帕尼olaparib（Lynparza）和瑞卡帕布rucaparib（Rubraca）用于治療BRCA基因突變的卵巢癌女性患者，以及尼拉帕尼niraparib（Zejula）治療BRCA突變陽(yáng)性和BRCA 突變陰性的卵巢癌患者。