近三十年來，抗血小板藥物廣泛應(yīng)用于心腦血管疾病的防治。但人們很早就發(fā)現(xiàn)，抗血小板藥物是一把“雙刃劍”，它們一方面能“護(hù)心”——抑制血小板活化和血栓形成，保護(hù)人們心腦血管的健康；另一方面，它們會(huì)“損胃”——損傷消化道黏膜，導(dǎo)致潰瘍形成和出血，即引起藥源性消化道損傷（圖1）。

即使小劑量阿司匹林也可能增加消化道損傷危險(xiǎn)，氯吡格雷可加重消化道損傷，阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用時(shí)危險(xiǎn)性更高[2]。一項(xiàng)病例對(duì)照研究[3]顯示，不同抗血小板藥物發(fā)生上消化道出血的OR值分別為：低劑量阿司匹林1.8，氯吡格雷1.1，雙嘧達(dá)莫1.9，維生素K拮抗劑（VKA）1.8；而阿司匹林與VKA聯(lián)合時(shí)為5.3，阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合時(shí)為7.4，表明聯(lián)合用藥可顯著增加消化道出血的危險(xiǎn)性。

根據(jù)我國專家共識(shí)[2]，為減少抗血小板藥物的消化道損傷，在規(guī)范、合理使用抗血栓藥物、評(píng)估和篩查高出血風(fēng)險(xiǎn)患者的同時(shí)，應(yīng)給予必要的胃腸道保護(hù)（圖2），如篩查并根除Hp，對(duì)高?；颊咄瑫r(shí)給予有效抑酸藥物，首選質(zhì)子泵抑制劑（PPI）。

PPI的療效優(yōu)于H2RA，早在十年前就被國內(nèi)外指南[4-7]推薦作為預(yù)防抗血小板藥物相關(guān)消化道損傷的首選藥物。近年也仍然是心血管病抗栓治療，尤其是聯(lián)合抗栓治療（DAPT）時(shí)推薦的合并用藥，以減少胃腸道出血。

一項(xiàng)大規(guī)模隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究（COGENT）[8]納入3761例低消化道出血風(fēng)險(xiǎn)的急性冠脈綜合征（ACS）、冠脈支架置入史患者，隨機(jī)分為抗血小板聯(lián)合PPI試驗(yàn)組（n=1876）和抗血小板聯(lián)合安慰劑對(duì)照組（n=1885）。結(jié)果顯示，接受DAPT的患者預(yù)防性應(yīng)用PPI可以顯著降低上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)（1.1% vs. 2.9%，P<0.001），且并未增加心血管事件（P=0.98）。

然而，就在人們以為抗血小板治療的消化道出血問題已經(jīng)解決，可以松一口氣時(shí)，意想不到的情況發(fā)生了。2009年發(fā)表于JAMA雜志的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究[9]發(fā)現(xiàn)，急性冠脈綜合征（ACS）患者在接受氯吡格雷抗血小板的同時(shí)服用PPI，因ACS再次入院的危險(xiǎn)增加，患者的全因死亡率反而高于僅使用氯吡格雷的患者——氯吡格雷仿佛“失效”了？

藥理機(jī)制研究揭露了背后的原因：氯吡格雷需在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化為有活性的代謝產(chǎn)物，才能與血小板膜P2Y12受體結(jié)合，從而發(fā)揮抗血小板活性。其代謝過程中的關(guān)鍵酶為細(xì)胞色素P450同工酶CYP2C19（以及CYP3A4也有一定作用）——而CYP2C19也是多數(shù)PPI在肝臟的代謝酶。

研究證實(shí)，CYP2C19基因多態(tài)性和CYP2C19抑制劑均可影響氯吡格雷的抗血小板作用[2]。并且理論上講，凡是經(jīng)過CYP2C19代謝的藥物或物質(zhì)都可能通過競爭抑制效應(yīng)，對(duì)氯吡格雷的代謝產(chǎn)生影響，進(jìn)而影響氯吡格雷的抗血小板效應(yīng)。因此，可能是PPI 與氯吡格雷間的藥物相互作用妨礙了氯吡格雷發(fā)揮治療效應(yīng)。

幸好，PPI與氯吡格雷之間的相互作用并非類效應(yīng)[11]。不同PPI對(duì)CYP2C19的競爭性抑制作用是不同的[12]，奧美拉唑、艾司奧美拉唑作用最強(qiáng)，雷貝拉唑作用最弱（圖3）。

奧美拉唑主要通過CYP2C19代謝，同時(shí)又是CYP2C19的強(qiáng)效抑制劑，因此會(huì)與氯吡格雷會(huì)產(chǎn)生明顯的藥物相互作用。而雷貝拉唑主要（約85%）通過非酶途徑代謝形成硫醚雷貝拉唑[13]，只有少量的CYP2C19和CYP3A4參與代謝，因此，雷貝拉唑作用效果受CYP2C19基因型影響較小。

中國人群攜帶CYP2C19功能缺失等位基因頻率較高（38%），對(duì)氯吡格雷抗血小板作用影響更為顯著[14]，在選擇PPI時(shí)更需要加以注意。針對(duì)東亞人群的多數(shù)研究表明，通過使用對(duì)CYP2C19基因型具有較弱親和力的新型PPI（雷貝拉唑），可以最大程度地避免PPI影響氯吡格雷功效[15]。

近期一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、平行組藥效學(xué)研究（PROTECT研究）也顯示，與法莫替丁相比，即使在藥物相互作用發(fā)生率高的氯吡格雷敏感患者中，雷貝拉唑也不會(huì)降低DAPT的療效[16]，見圖4。

因此，多項(xiàng)指南認(rèn)為，對(duì)于消化道出血高?；颊呷孕杪?lián)合PPI，但應(yīng)充分考慮不同PPI對(duì)氯吡格雷抗血小板作用的影響，建議首選不影響P4502C19活性的PPI，如雷貝拉唑[1,2,11]。

抗血小板治療（特別是DAPT）對(duì)于預(yù)防血栓形成，降低PCI后缺血性事件的發(fā)生意義重大。通過PPI預(yù)防消化道出血，是對(duì)抗血小板治療用藥安全的保駕護(hù)航。PPI與氯吡格雷之間的相互作用并非類效應(yīng)，應(yīng)首選不影響CYP2C19活性的PPI，如雷貝拉唑等。