Application of proton pump inhibitors in the aged with cardiovascular diseases

齊欣

作者單位：100730 北心內(nèi)科 國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心

通訊作者：齊欣，電子信箱：qixin2@medmail.com.cn

        質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPIs)是心血管內(nèi)科臨床工作中常用的保護(hù)胃黏膜藥物，但是有關(guān)PPIs在有心血管疾病特別是有冠狀動(dòng)脈疾病病史的患者群體中的安全性一直存在爭(zhēng)議。最近一些年來(lái)，醫(yī)務(wù)工作者對(duì)此問(wèn)題非常關(guān)注，發(fā)表了一系列與之相關(guān)的專家共識(shí)和建議，本文對(duì)PPIs在老年心血管病中的應(yīng)用做一簡(jiǎn)要回顧。

心血管病抗凝/抗栓治療與消化道損傷

        《中國(guó)心血管病報(bào)告2016》顯示，中國(guó)心血管病患病率處于持續(xù)上升階段，死亡率仍居首位，心血管病現(xiàn)患人數(shù)2.9億，其中冠心病1 100萬(wàn)，冠心病介入治療的總數(shù)達(dá)567 583例，腦卒中1 300萬(wàn)。心房顫動(dòng)的發(fā)病率也逐年升高，60歲以上人群患病率達(dá)1.83%。對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病，規(guī)范的抗栓治療是減少不良事件、改善預(yù)后的重要措施。冠狀動(dòng)脈疾病患者需要規(guī)范服用阿司匹林，冠心病介入治療術(shù)后的患者需要規(guī)范接受雙聯(lián)抗血小板治療，心房顫動(dòng)患者亦需要規(guī)范抗凝治療。

        阿司匹林和氯吡格雷是臨床常用的抗血小板治療藥物。阿司匹林對(duì)消化道具有多重?fù)p傷作用。首先阿司匹林可直接作用于胃黏膜的磷脂層，破壞胃黏膜的疏水保護(hù)屏障，在胃內(nèi)崩解使白三烯等細(xì)胞毒性物質(zhì)釋放增多，進(jìn)而刺激并損傷胃黏膜，同時(shí)阿司匹林抑制胃黏膜的環(huán)氧化酶1(cyclooxygenase 1，COX-1)和COX-2活性，導(dǎo)致前列腺素(prostaglandin，PG)生成減少，PG主要調(diào)控胃腸道血流和黏膜功能。氯吡格雷主要通過(guò)抑制血小板膜ADP受體P2Y12的表達(dá)、結(jié)合及其活性，達(dá)到抑制血小板的作用。與阿司匹林不同，它不直接損傷消化道黏膜，但可抑制血小板衍生的生長(zhǎng)因子和血小板釋放的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，從而阻礙新生血管生成和影響潰瘍愈合。同時(shí)，氯吡格雷可加重已存在的胃腸道黏膜損傷，包括阿司匹林、非甾體抗炎藥以及幽門螺桿菌感染導(dǎo)致的消化道損傷。華法林和目前使用的新型口服抗凝藥在治療過(guò)程中均有一定的消化道出血發(fā)生比例。直接口服抗凝藥物的療效不劣于華法林，盡管總體出血風(fēng)險(xiǎn)較低，尤其是顱內(nèi)出血，但胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)未見明顯降低，抗血小板藥物和抗凝藥物聯(lián)合使用的出血風(fēng)險(xiǎn)更是明顯增加。

        真實(shí)世界的研究顯示，消化道是冠心病患者抗栓治療并發(fā)出血最常見的部位。4 184例穩(wěn)定性冠心病患者隨訪2年，嚴(yán)重出血的年發(fā)生率為0.6%。半數(shù)以上(54.9%)BARC(Bleeding Academic Research Consortium)3型出血發(fā)生在消化道^[1]。來(lái)自歐洲的一項(xiàng)注冊(cè)研究顯示，6 212例經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)患者隨訪所有的出血事件，30 d內(nèi)消化道出血比例不到20%，而1年內(nèi)消化道出血超過(guò)30%，長(zhǎng)期出血不良反應(yīng)發(fā)生率最常見的部位為胃腸道^[2]。

        無(wú)論是抗血小板治療還是抗凝治療都不可避免地帶來(lái)了出血并發(fā)癥，其中又以消化道出血最重要和最常見，并且出血是冠心病患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。所以，抗血小板治療和抗凝治療是一把雙刃劍，缺血和出血并發(fā)癥均可致命，長(zhǎng)期死亡率是二者的'復(fù)合'結(jié)果，減少出血事件成為進(jìn)一步提高治療效果的主要目標(biāo)。

PPIs預(yù)防消化道損傷：共識(shí)與爭(zhēng)議

        多項(xiàng)研究和薈萃分析顯示，PPIs使雙聯(lián)抗血小板患者的消化道出血顯著降低，PPIs明顯降低服用阿司匹林和(或)氯吡格雷患者所致消化道損傷的發(fā)生率，PPIs預(yù)防阿司匹林引起的消化道出血療效優(yōu)于H2受體拮抗劑。在隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中，PPIs可使雙聯(lián)抗血小板治療患者消化道出血減少87%^[3]。所以，多個(gè)心血管專業(yè)學(xué)會(huì)及專家共識(shí)推薦：使用雙聯(lián)抗血小板治療合并消化道出血危險(xiǎn)因素時(shí)需聯(lián)合PPIs，PPIs是預(yù)防抗血小板藥物相關(guān)消化道損傷的首選藥物。

        但是，近年有研究表明，PPIs是心肌梗死的一項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。2011年發(fā)表于BMJ的一項(xiàng)回顧性研究中，納入了1997—2006年共10年間因首次心肌梗死入院的30歲以上患者97 499例，排除沒有使用阿司匹林、數(shù)據(jù)缺失等患者后，符合入選條件的19 925例，其中1年之內(nèi)沒有使用PPIs的15 619例，使用PPIs的4 306例。使用的PPIs包括奧美拉唑、埃索美拉唑、蘭索拉唑和泮托拉唑。分析發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用阿司匹林治療的首次心肌梗死的患者，合并應(yīng)用PPIs與心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)^[4]。

        近期發(fā)表的1篇關(guān)于服用氯吡格雷的患者聯(lián)合/不聯(lián)合PPIs其消化道出血與心血管事件發(fā)生率關(guān)系的薈萃分析中，總體分析顯示與單用氯吡格雷組相比，PPIs聯(lián)合氯吡格雷組顯著增加了心血管不良事件的發(fā)生率(總死亡率、支架內(nèi)血栓形成、心肌梗死、急性冠狀動(dòng)脈綜合征等)^[5]。

        目前，僅有臨床證據(jù)等級(jí)相對(duì)較低的病例對(duì)照研究顯示PPIs有降低氯吡格雷的作用，而臨床證據(jù)等級(jí)高的隨機(jī)對(duì)照研究和傾向評(píng)分匹配研究尚無(wú)PPIs降低氯吡格雷作用的臨床證據(jù)，可能原因是證據(jù)等級(jí)低的研究存在選擇偏差和患者基線特征的不同，以及受患者基因多態(tài)性等多種因素影響。

        從藥理學(xué)角度看，氯吡格雷為前體藥物，必須經(jīng)CYP2C19代謝為有活性的產(chǎn)物才能抑制血小板，而參與PPIs代謝的酶主要為CYP2C19和CYP3A4，故主要經(jīng)過(guò)CYP2C19代謝的藥物可能與PPIs發(fā)生相互作用。CYP2C19的基因多態(tài)性是影響PPIs治療相關(guān)疾病臨床效果及藥物相互作用的一個(gè)重要因素，如患者攜帶CYP2C19*2，其表型藥酶則幾乎沒有活性，即所謂氯吡格雷'低反應(yīng)'。雖然藥理學(xué)研究證實(shí)不同PPIs對(duì)氯吡格雷抗血小板作用的影響存在差異，但尚無(wú)臨床預(yù)后終點(diǎn)研究證據(jù)。

        目前尚不足以證明使用PPIs與心血管風(fēng)險(xiǎn)增加間存在直接的因果關(guān)系，需要今后高質(zhì)量的臨床研究來(lái)證實(shí)是否存在這種潛在的關(guān)聯(lián)性。

老年人PPIs的合理選用

        老年人是心血管疾病的高發(fā)人群，很多患者需要使用抗血小板藥物和抗凝藥物，抗血小板藥物和抗凝藥物在減少血栓事件的同時(shí)發(fā)生出血不良反應(yīng)是難以完全避免的，所以只有獲益大于出血風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才推薦使用，特別是對(duì)于老年人。

        使用抗血小板藥物易發(fā)生消化道損傷的人群包括：65歲及以上的老年人；有消化道出血、潰瘍病史者；有消化不良或有胃食管反流癥狀者；雙聯(lián)抗血小板治療的患者；合用華法林等抗凝藥物的患者；合用非甾體抗炎藥或糖皮質(zhì)激素的患者；此外，還包括幽門螺桿菌感染、吸煙和飲酒等^[6]。

        PPIs是預(yù)防抗血小板藥物相關(guān)消化道損傷的首選藥物，建議根據(jù)患者具體情況，決定PPIs聯(lián)合應(yīng)用的時(shí)間，高?；颊呖稍诳寡“逅幬镏委煹那?個(gè)月聯(lián)合使用PPIs，6個(gè)月后改為H2受體拮抗劑或間斷服用PPIs^[7]。

        根據(jù)2015年《老年人質(zhì)子泵抑制劑合理應(yīng)用專家共識(shí)》，老年人應(yīng)用PPIs的適應(yīng)證如下：(1)消化性潰瘍；(2)胃食管反流??；(3)急性胃黏膜病變(包括應(yīng)激性潰瘍、急性糜爛出血性胃炎等)；(4)Zollinger-Ellison綜合征；(5)非靜脈曲張性上消化道出血；(6)與抗菌藥物等聯(lián)用根除幽門螺桿菌；(7)非甾體抗炎藥或糖皮質(zhì)激素相關(guān)胃十二指腸黏膜損傷；(8)醫(yī)源性或理化因素所致的上消化道黏膜損傷；(9)慢性非萎縮性或慢性萎縮性胃炎伴糜爛(簡(jiǎn)稱慢性糜爛性胃炎)；(10)功能性消化不良預(yù)防^[8]。

        雖然PPIs是預(yù)防消化道損傷的首選藥物，很多患者使用的時(shí)間很長(zhǎng)，但是PPIs長(zhǎng)期應(yīng)用存在下列潛在的不良反應(yīng)，其在老年患者中發(fā)生的可能性較中青年患者大。PPIs長(zhǎng)期應(yīng)用不良反應(yīng)包括骨質(zhì)疏松與骨折、肺炎、腸道感染、缺鐵性貧血、維生素B12缺乏、低鎂血癥、胃底腺息肉等。所以，對(duì)于老年人，應(yīng)該合理選用PPIs，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，掌握合適的劑量和療程，選擇合適種類和劑型的PPIs，掌握正確的服藥時(shí)間，重視PPIs安全性監(jiān)測(cè)，實(shí)施個(gè)體化治療^[8]。

        目前，國(guó)內(nèi)尚無(wú)較大規(guī)模高質(zhì)量的臨床研究來(lái)探討PPIs相關(guān)的不良反應(yīng)。在臨床實(shí)踐中，PPIs是一把雙刃劍，關(guān)鍵在于如何應(yīng)用，規(guī)范使用可以治病，濫用則可能致病。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)嚴(yán)格掌握好PPIs的適應(yīng)證，特別是對(duì)于老年人，更應(yīng)該規(guī)范使用PPIs，盡量避免長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用PPIs可能帶來(lái)的心血管風(fēng)險(xiǎn)。

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