眾所周知，輔助化療可延長早期乳腺癌患者的總生存期（OS），但其獲益大小取決于化療方案和化療劑量強度的選擇[1]。早期乳腺癌即使經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)化綜合治療，仍有部分患者會出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，死于此疾病。所以乳腺癌輔助化療如何進(jìn)一步提高患者的總生存期仍是臨床研究中面臨的重要挑戰(zhàn)。

卡培他濱是一種口服氟脲嘧啶前體藥物，主要在肝臟和惡性腫瘤細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為具有抗腫瘤活性的氟尿嘧啶。有研究表明，多西紫杉醇、紫杉醇和環(huán)磷酰胺在動物模型中可增加胸苷磷酸化酶的活性，而胸苷磷酸化酶是卡培他濱在腫瘤中激活為氟脲嘧啶所必需的酶，提示卡培他濱與此類藥物同時服用可提高療效[2]。

卡培他濱自1998年上市以來，主要用于晚期乳腺癌的輔助治療[3]。但是卡培他濱輔助治療早期乳腺癌對長期生存率的影響我們知之甚少。

近日，芬蘭赫爾辛基大學(xué)的Heikki Joensuu博士團隊在《臨床腫瘤學(xué)雜志》（JCO）發(fā)表重要研究成果，填補了卡培他濱治療早期乳腺癌臨床試驗數(shù)據(jù)的不足。

這項研究發(fā)現(xiàn)，中位隨訪15年時，在紫杉烷和蒽環(huán)類化療藥物中添加卡培他濱可改善患者總生存期（OS），死亡風(fēng)險降低19%。尤其值得一提的是，雌激素受體（ER）陰性、人表皮生長因子受體2（HER2）陰性和三陰性乳腺癌（TNBC)患者往往從含卡培他濱的化療中獲益更為顯著[4]。

因此研究人員認(rèn)為，在含有多西紫杉醇、表阿霉素和環(huán)磷酰胺的化療方案中加入卡培他濱，將成為早期乳腺癌患者尤其是目前治療效果并不理想的TNBC患者的另一重要臨床選擇。

論文首頁截圖

接下來，咱們就一起看看這個研究是如何開展的。

芬蘭卡培他濱試驗（FinXX）是一項隨機、多中心、開放標(biāo)簽、III期臨床試驗，用于評估在多西紫杉醇、表阿霉素和環(huán)磷酰胺的化療方案中添加卡培他濱對早期乳腺癌患者總生存期的影響。

從2004年1月到2007年5月，研究人員共招募了1500名腋窩淋巴結(jié)陽性或高危淋巴結(jié)陰性早期乳腺癌患者參與這項臨床研究，其中3名患者因遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移剔除研究，2名患者撤回知情同意書退出研究。

剩余1495名患者入組時的中位年齡為53歲（TX-CEX組為52歲，T-CEF組為53歲），兩組患者腫瘤的中位直徑均為22mm，1142位患者為（76.4%）ER陽性，282位患者（18.9%）為HER2陽性。

患者1:1被隨機分配到TX-CEX組（753 名患者）和T-CEF組（747 名患者），其中TX-CEX組包括三個周期的多西紫杉醇（T）加卡培他濱（X），然后是 3個周期的環(huán)磷酰胺、表阿霉素和卡培他濱；T-CEF組包括3個周期的多西紫杉醇，然后是3個周期的環(huán)磷酰胺、表阿霉素和氟尿嘧啶。

曲妥珠單抗在試驗進(jìn)行期間獲得批準(zhǔn)，TX-CEF組有96名患者（13%），T-CEF組82名患者（11%）接受曲妥珠單抗輔助治療。

患者隨機分配流程圖。CEX：環(huán)磷酰胺+表阿霉素+卡培他濱，CEF：環(huán)磷酰胺+表阿霉素+氟尿嘧啶，T：多西紫杉醇，TX：多西紫杉醇+卡培他濱，ITT：意向性分析

接下來讓我們一起揭曉這項史上最長隨訪的卡培他濱臨床試驗給我們帶來的驚喜。

截至2020年12月31日，所有患者均未失訪，只有兩名患者的隨訪時間少于13年。到隨訪截止日期，TX-CEX組存活患者的中位隨訪時間為15.3年，T-CEF組為15.4年。

TX-CEX組和T-CEF組的15年生存率分別為77.6%和73.3%，與T-CEF組相比，TX-CEX組死亡風(fēng)險降低19%。隨訪期間，375例（25.1%）患者死亡，其中，TX-CEX組171例（22.8%），T-CEF組204例（27.4%）。

隨訪5年、10年、15年的總生存期

在探索性亞組分析中，ER陰性患者和HER2陰性患者經(jīng)TX-CEX治療后比經(jīng)T-CEF治療的患者總生存期更長。

尤其值得一提的是，在TNBC亞組中，93例接受TX-CEX治療的患者中有24例（25.8%）在隨訪期間死亡，而109例接受T-CEF治療的患者中有41例（37.6%）死亡，添加卡培他濱治療組死亡風(fēng)險降低41%。TX-CEX組的5年、10年和15年生存率分別為88.2%、81.7%和74.5%；T-CEF組分別為75.2%、69.7%和64.2%。

以上研究數(shù)據(jù)表明，ER陰性患者和TNBC患者，經(jīng)TX-CEX 治療較T-CEF治療總生存期更長。

各亞組總生存期的情況。A：ER陽性和/或PR陽性、HER2陰性患者；B：ER陽性和/或PR陽性、HER2陽性患者；C：ER陰性、PR陰性和HER2陽性患者；D：ER陰性、PR陰性和HER2陰性患者。

總而言之，Joensuu博士團隊的這個研究表明，在紫杉烷和蒽環(huán)類化療方案中添加卡培他濱可改善早期乳腺癌患者的長期總生存期。尤其是ER陰性和TNBC患者往往能從含卡培他濱的化療中獲益更多。

另外，有趣的是，在這項FinXX試驗中，研究人員對中位隨訪5年、10年時的早期數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，化療方案中添加卡培他濱不能顯著改善早期乳腺癌患者的總生存期[5，6]。

研究人員認(rèn)為，在先前的分析中，隨訪時間較短，用于評估為無復(fù)發(fā)生存期（RFS）的數(shù)據(jù)不足以評估OS，導(dǎo)致過早得出結(jié)論：即添加卡培他濱不會延長OS。據(jù)了解，F(xiàn)inXX是史上最長隨訪期卡培他濱輔助治療乳腺癌的臨床試驗，除FinXX外，只有一項臨床試驗隨訪期超過10年。

我們知道，在當(dāng)前的治療指南中，以蒽環(huán)類和紫杉烷為基礎(chǔ)的序貫輔助化療方案被視為標(biāo)準(zhǔn)選擇，但在其他類型的輔助化療方案中添加卡培他濱是否能提高乳腺癌患者的總生存率仍然是一個重要的研究問題。

總之，這項長達(dá)15年隨訪期的臨床試驗，不僅彌補了卡培他濱輔助治療早期乳腺癌臨床試驗數(shù)據(jù)的不足，也為目前治療效果并不理想的TNBC患者帶來了另一重要選擇。

我們期待更大型的臨床試驗來評估卡培他濱在其他化療方案中的治療效果。

參考文獻(xiàn)：

1.Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG), Peto R, Davies C, et al. Comparisons between different polychemotherapy regimens for early breast cancer: meta-analyses of long-term outcome among 100,000 women in 123 randomised trials. Lancet. 2012;379(9814):432-444. doi:10.1016/S0140-6736(11)61625-5

2.Endo M, Shinbori N, Fukase Y, et al. Induction of thymidine phosphorylase expression and enhancement of efficacy of capecitabine or 5'-deoxy-5-fluorouridine by cyclophosphamide in mammary tumor models.IntJCancer.1999;83(1):127-134.doi:10.1002/(sici)1097-0215(19990924)83:1<127::aid-ijc22>3.0.co;2-6

3.Miwa M, Ura M, Nishida M, et al. Design of a novel oral fluoropyrimidine carbamate, capecitabine, which generates 5-fluorouracil selectively in tumours by enzymes concentrated in human liver and cancer tissue. Eur J Cancer. 1998;34(8):1274-1281. doi:10.1016/s0959-8049(98)00058-6

4.Joensuu H, Kellokumpu-Lehtinen PL, Huovinen R, et al. Adjuvant Capecitabine for Early Breast Cancer: 15-Year Overall Survival Results From a Randomized Trial [published online ahead of print, 2022 Jan 12]. J Clin Oncol. 2022;JCO2102054. doi:10.1200/JCO.21.02054

5.Joensuu H, Kellokumpu-Lehtinen PL, Huovinen R, et al. Adjuvant capecitabine, docetaxel, cyclophosphamide, and epirubicin for early breast cancer: final analysis of the randomized FinXX trial. J Clin Oncol. 2012;30(1):11-18. doi:10.1200/JCO.2011.35.4639

6.Joensuu H, Kellokumpu-Lehtinen PL, Huovinen R, et al. Adjuvant Capecitabine in Combination With Docetaxel, Epirubicin, and Cyclophosphamide for Early Breast Cancer: The Randomized Clinical FinXX Trial. JAMA Oncol. 2017;3(6):793-800. doi:10.1001/jamaoncol.2016.6120

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