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專家簡介  王 坤 教授 主任醫(yī)師，腫瘤學(xué)博士，博士研究生導(dǎo)師 廣東省人民醫(yī)院乳腺二科主任 CSCO 理事 CSCO 乳腺癌專委會(huì)常委 中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì) 青年委員 廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)乳腺病學(xué)分會(huì) 副主任委員 廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)乳腺病學(xué)分會(huì)青年委員會(huì) 主任委員 國家自然基金面上項(xiàng)目評(píng)委 2015 年世界乳腺癌大會(huì)獲得 KBCF Scholarship 2017 年第一屆中國好醫(yī)生獲得者 2019 年國之名醫(yī)獲得者 紫杉類 鉑類聯(lián)合方案納入最新指南推薦 2020 年 NCCN 乳腺癌實(shí)踐指南 [1]（Version 3）對(duì)于三陰性腺癌新增了推薦方案，每周紫杉醇 卡鉑 [紫杉醇（80 mg/m2；d1、d8 和 d15） 卡鉑（AUC 6；d1）；21d 為 1 個(gè)周期，共 4 個(gè)周期] 和標(biāo)準(zhǔn)三周多西他賽 卡鉑 [多西他賽（75 mg/m2；d1） 卡鉑（AUC 6；d1）；21d 為 1 個(gè)周期，共 4-6 個(gè)周期]，限定條件為新輔助治療和需要獲得較好局部控制的患者，這是 NCCN 指南首次將鉑類引入到三陰性乳腺癌的新輔助治療中。 眾所周知，新輔助化療有兩大目的，其一是在獲得更好的局部控制后，利于后續(xù)手術(shù)的進(jìn)行，也是新輔助最根本的目的，第二個(gè)目的是獲得信息，指導(dǎo)決策；及早確定對(duì)新輔助化療敏感的患者，對(duì)于乳腺癌 [尤其是主要依靠化療的三陰性乳腺癌（TNBC）] 患者而言至關(guān)重要 [2]。而鉑類在三陰性乳腺癌新輔助治療中也有越來越重要的地位。  圖：2020 NCCN 指南新輔助/輔助化療方案的推薦 乳腺癌治療中鉑類藥物的一波三折 早在 1978 年，F(xiàn)DA 已批準(zhǔn)鉑類用于腫瘤的治療，而 1988 年已有研究表明，其在轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療中具有較高的反應(yīng)率，但由于其毒性反應(yīng)過高影響了其在乳腺癌中的進(jìn)一步研究。而后紫杉類藥物問世，由于紫杉類藥物在良好療效的同時(shí)，毒性反應(yīng)也能較好的控制，因而暫時(shí)放棄了鉑類在乳腺癌中的應(yīng)用。直到 2000 年，隨著乳腺癌基因分型越來越成熟，三陰性乳腺癌被認(rèn)為是一種具有 DNA 損傷修復(fù)障礙的亞型，而鉑類能與之交聯(lián)而達(dá)到抗腫瘤作用，從而重新燃起鉑類藥物在乳腺癌治療中的興趣。2018 年，TNT 研究[3]中， BRCA1/2 胚系突變亞組患者單藥卡鉑可達(dá)較高 ORR，且 PFS 較紫杉類有獲益，從而使人們對(duì)鉑類的興關(guān)注度越來越高，臨床研究也越來越豐富。  鉑類單藥療效差強(qiáng)人意 對(duì)于 TNBC 的新輔助化療方案，傳統(tǒng)蒽環(huán)類、紫杉類以及環(huán)磷酰胺等為基礎(chǔ)的化療方案較為多見。一項(xiàng)回顧性研究中[4]，鉑類單藥的 pCR 優(yōu)于傳統(tǒng) CMF（環(huán)磷酰胺-甲氨蝶呤-氟尿嘧啶）、AT（多柔比星-多西他賽）、AC（多柔比星-環(huán)磷酰胺）或 FAC 方案。然而，在隨機(jī)頭對(duì)頭 TBCRC 031 研究中 [5]，鉑類單藥的療效與蒽環(huán) 環(huán)磷酰胺（AC）方案相似，pCR 率分別為 23% 和 29%，鉑類單藥并未撼動(dòng)傳統(tǒng)新輔助化療方案的地位。那將鉑類與傳統(tǒng)蒽環(huán)-紫杉類聯(lián)合應(yīng)用，是否能進(jìn)一步提高 pCR？  TBCRC 031 研究設(shè)計(jì) 蒽環(huán)-紫杉醇 鉑類聯(lián)合方案，顯著提高了 TNBC 患者的 pCR GeparSixto 研究[6] 進(jìn)一步探究了在蒽環(huán)-紫杉醇方案中加入鉑類（三陰性乳腺癌患者還聯(lián)用了貝伐珠單抗）新輔助方案的療效，結(jié)果表明，傳統(tǒng)紫杉醇 多柔比星（PA）新輔助化療方案中加入卡鉑（PACb）可使 pCR 率從 36.9% 提高至 53.2%（P = 0.005），且接受卡鉑治療的患者 3 年 DFS 較對(duì)照組提高（85. 8% vs 76.1%，P = 0.035），但由于治療相關(guān)毒性過高，該臨床研究最終被中止。藥代動(dòng)力學(xué)研究表明：紫杉醇與蒽環(huán)類藥物聯(lián)合應(yīng)用會(huì)發(fā)生互作用，導(dǎo)致蒽環(huán)類藥物消除減少、血漿水平升高，從而增加蒽環(huán)類藥物相關(guān)的心臟毒性[6] 。這可能是此研究因毒性高而中止的主要原因。  GeparSixto 試驗(yàn) TNBC 患者中的研究設(shè)計(jì) 而后，CALGB 40603 研究將紫杉類與蒽環(huán)類物序貫使用[7] ，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，紫杉醇 卡鉑序貫多柔比星與環(huán)磷酰胺（PCb→AC）方案的 pCR 較 P→AC 方案顯著提高（53% vs 42%，P = 0.0029）。  CALGB 40603 研究設(shè)計(jì) 上述兩項(xiàng)研究表明，在蒽環(huán)-紫杉的基礎(chǔ)上加上鉑能進(jìn)一步提高療效，但仍需要 III 期隨機(jī)對(duì)照研究來進(jìn)一步驗(yàn)證其療效。BrighTNess 研究[8] 是紫杉醇（P）±卡鉑（Cb）±PARP 抑制劑（Veliparib）序貫阿霉素 環(huán)磷酰胺（AC）的新輔助治療方案，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，紫杉醇（P）＋卡鉑（±PARP 抑制劑組）的 pCR 率能高達(dá) 53%～58%，而未加卡鉑的對(duì)照組 pCR 率僅為 31%（P＜0.0001）。本研究奠定了卡鉑在三陰性乳腺癌輔助化療中的地位。  BrighTNess 研究設(shè)計(jì) 多西他賽 卡鉑，兩藥聯(lián)合療效媲美四藥序貫 既往研究中，均為在紫杉醇和蒽環(huán)的基礎(chǔ)上加入鉑類，是否有更簡單方便的方案呢？日本學(xué)者 Priyanka Sharma 等進(jìn)行了 NeoStop 研究 [9]，比較了多西他賽 卡鉑（TCb）雙藥聯(lián)合與 PCb→AC 四藥序貫療效和安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TCb 方案和 PCb→AC 方案的 pCR 率分別為 52% 和 54%，P = 0.84；兩組 RCB 0 1 率均為 67%。安全性方面：TCb 方案的患者 3-4 級(jí)不良反應(yīng)事件顯著更低（21% vs 73%，P<0.0001），且采用 TCb 方案的患者治療完成情況更好，其中 PCb→AC 方案中 81% 的患者完成 4 周期 AC 和 4 周期 Cb，71% 的患者完成 9 周期以上的 P，而 TCb 方案中 90% 的患者完成了本組所有方案的治療，即 6 周期 TCb（P = 0.0001）。從而表明，TCb 是一種療效確定且毒副作用更小的新輔助治療方案。  NeoStop 研究設(shè)計(jì) 由廣東省人民醫(yī)院發(fā)起的 NeoCART 研究，評(píng)估了多西他賽 卡鉑（6TCb）與傳統(tǒng)蒽環(huán)-環(huán)磷酰胺-多西他賽（4AC-4T）方案的療效，已入選 2020 年 ASCO 作為 Poster Session 進(jìn)行展示，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TCb 方案和 AC-T 方案的 pCR 率分別為 61.4% 和 38.6%（P = 0.033），兩組不良反應(yīng)無顯著差異。再次證實(shí) TCb 方案中三陰性乳腺癌新輔助治療中具有良好的應(yīng)用前景。 總結(jié) 通過對(duì) TNBC 基于多西他賽的新輔助化療方案進(jìn)行匯總分析可以發(fā)現(xiàn)，TCb 方案的 pCR 率基本維持在較高的平均水平（47%-61.4%），提示研究數(shù)據(jù)可靠。 鉑類已成為三陰性乳腺癌新輔助化療的重要組成部分，而在傳統(tǒng)新輔助化療方案中添加鉑類可顯著提高三陰性乳腺癌患者的 pCR。多西他賽 卡鉑方案無需序貫 AC，在兩藥聯(lián)合的情況下既能達(dá)到與 PCb→AC 四藥序貫相同的 pCR，是三陰性乳腺癌有前途的新輔助方案。而在應(yīng)用鉑類時(shí)，應(yīng)注意其毒副作用，特別是血液毒性，如血小板減少的檢測。  A：表柔比星（蒽環(huán)類）C：環(huán)磷酰胺 Cb：卡鉑 P：紫杉醇 nP：白蛋白紫杉醇 T：多西他賽 圖：TNBC 患者基于紫杉類的新輔助化療方案 pCR 匯總 討論 傳統(tǒng)紫杉類 蒽環(huán)方案因達(dá) pCR 的患者比例較少，可能導(dǎo)致很大一部分患者在 5 年內(nèi)復(fù)發(fā)，而在傳統(tǒng)新輔助化療方案中添加鉑類可以顯著提高三陰性乳腺癌患者的病理完全緩解率。然而，就目前的研究來看，紫杉醇與鉑類的聯(lián)合均離不開蒽環(huán)的序貫，PCb→AC 方案的 pCR 可達(dá) 50% 左右，然而，在此方案中，紫杉醇均為周療方案，而蒽環(huán)同樣幾乎為密集方案，更頻繁化療周期會(huì)導(dǎo)致更強(qiáng)的毒性反應(yīng)和更差的患者耐受性。雖然此方案的 pCR 較高，但臨床應(yīng)用時(shí)可能會(huì)因?yàn)榛颊卟荒褪芑蚨拘苑磻?yīng)影響甚至中斷治療，從而錯(cuò)過最佳治療時(shí)機(jī)。 多西他賽 卡鉑的方案無需序貫 AC，在兩藥聯(lián)合的情況下既能達(dá)到與 PCb→AC 四藥序貫相同的 pCR。臨床前研究中，多西他賽對(duì)腫瘤的抑制活性是紫杉醇的 2.5 倍，且體外研究顯示：多西他賽與鉑類聯(lián)合方案治療晚期乳腺癌有協(xié)同作用（1 1＞2）[10]，然而，目前無證據(jù)顯示紫杉醇與鉑類有協(xié)同作用，這可能是導(dǎo)致 TCb 兩藥聯(lián)合方案即可達(dá)到與 PCb→AC 方案相同療效的主要原因。 從臨床實(shí)踐角度，相較于 PCb→AC 四藥序貫方案（wP×12 Cb 3w×4→AC 2w×4），TCb 兩藥聯(lián)合方案（Cb T, 3w×6）的可減少患者化療周期，增加患者依從性，應(yīng)用更簡單方便且患者耐受性，是 TNBC 患者的優(yōu)選新輔助化療方案。 向上滑動(dòng)閱覽 參考文獻(xiàn) 1. 2020 NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Breast cancer(V3) 2. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG). Lancet Oncol. 2018 Jan;19(1):27-39. 3. Tutt A, et al. Nat Med. 2018 May;24(5):628-637. 4. Byrski T, et al. J Clin Oncol. 2010 Jan 20;28(3)_375-9. 5. Tung N, et al. J Clin Oncol. 2020 Feb 25:JCO1903292. 6. von Minckwitz G, Lancet Oncol. 2014 Jun;15(7):747-56. 7. Sikov WM, et al. J Clin Oncol. 2015 Jan 1;33(1):13-21. 8. Loibl S, et al. Lancet Oncol. 2018 Apr;19(4):497-509. 9. Sharma P, et al. 2019 ASCO, Abs516 10. Engblom P, et al.Br J Cancer. 1999 Jan;79(2)286-92. MAT-CN-2002959 Approval Date 2020/04 文章來源：賽諾菲 |
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