本次ADJUVANT研究主要集中于分析研究中經(jīng)過輔助治療后復(fù)發(fā)的病例，探究靶向輔助的獨(dú)特復(fù)發(fā)模式，與傳統(tǒng)化療復(fù)發(fā)模式的時間和空間的異質(zhì)性以及患者結(jié)局差異，為早期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的全程管理再添重磅證據(jù)。

ADJUVANT研究將疾病復(fù)發(fā)類型分為三類，即局部復(fù)發(fā)、顱外轉(zhuǎn)移和中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移。局部復(fù)發(fā)定義為支氣管殘端、原發(fā)肺葉、同側(cè)肺門或縱隔淋巴結(jié)或隆突下淋巴結(jié)；顱外轉(zhuǎn)移定義為除外中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移以外的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移定義為顱內(nèi)轉(zhuǎn)移。吉非替尼輔助靶向治療的復(fù)發(fā)模式和標(biāo)準(zhǔn)化療（長春瑞濱+順鉑，VP）的復(fù)發(fā)模式存在一定的差異，如圖1所示?？傮w而言，兩組局部復(fù)發(fā)率都相對較低，其中中樞神經(jīng)系統(tǒng)是吉非替尼輔助治療組最常見的首次復(fù)發(fā)部位，占27.4%（29/106），相比于輔助VP化療組（21/87，占24.1%），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.611）。

圖1（A）輔助VP方案化療組和（B）輔助吉非替尼組的復(fù)發(fā)部位分布

對復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的時間分布特點(diǎn)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，吉非替尼組總體疾病無進(jìn)展生存（DFS）優(yōu)于VP化療組（HR=0.60, 95% CI 0.42~0.87, P=0.005；圖2A）。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的患者中沒有觀察到兩組DFS的差異（圖2B），但在首次復(fù)發(fā)為顱外轉(zhuǎn)移的患者中，吉非替尼治療組的中位DFS要顯著長于化療組（HR=0.39, 95% CI 0.22~0.68，P = 0.001；圖2C）。

圖2  ITT人群的DFS曲線（A.所有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。B.中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移。C.顱外轉(zhuǎn)移）

對術(shù)后0~21個月的腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分析可發(fā)現(xiàn)，吉非替尼組比化療組在這段時間內(nèi)的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更低。吉非替尼組的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)在術(shù)后12個月以后才開始緩慢上升，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的復(fù)發(fā)高峰出現(xiàn)在術(shù)后24~36個月（化療組為12~18個月；圖3A）；盡管輔助吉非替尼治療并沒有減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的比例，但把復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的峰值出現(xiàn)時間推遲了9個月左右（圖3B）；在顱外復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)方面，輔助化療組的復(fù)發(fā)高峰出現(xiàn)在術(shù)后9~15個月，而吉非替尼治療組則一直處于低水平緩慢上升狀態(tài)，高峰出現(xiàn)在術(shù)后24~30個月，相比于化療組，推遲了至少12個月（圖3C）。

圖3 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)率隨時間的變化（A.所有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。B.中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移。C.腦外轉(zhuǎn)移）

綜上所述，AJUVANT研究作為眾多輔助靶向治療中的一股清流，逆流而上打破了“輔助靶向療效不明確”的結(jié)論，為EGFR突變的Ⅱ~ⅢA（N1~N2）患者提供了一種延長DFS（延長10.7個月）、降低進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)（降低40%復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)）的更優(yōu)的治療策略。本文進(jìn)一步證實(shí)了，輔助吉非替尼治療對于控制術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的療效要優(yōu)于輔助VP化療，尤其是控制顱外轉(zhuǎn)移方面；在復(fù)發(fā)的時間分布上，無論是腦轉(zhuǎn)移還是顱外轉(zhuǎn)移，輔助吉非替尼治療都顯著推遲了復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的高峰時間。對復(fù)發(fā)模式的深入研究將更有助于EGFR突變的Ⅱ~ⅢA（N1~N2）期非小細(xì)胞肺癌患者的全程管理。作者表示，對于EGFR表達(dá)陽性Ⅱ~ⅢA（N1~N2）期手術(shù)完全切除（R0）的非小細(xì)胞肺癌患者，EGFR-TKI輔助治療可作為治療選擇，長期療效需要進(jìn)一步探索循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

作為ADJUVANT研究的牽頭者，吳一龍教授在該文發(fā)表后表示：“輔助靶向治療的CTONG1104（即ADJUVANT研究）第二篇重磅文章在JTO雜志上正式公布，首次證實(shí)了吉非替尼和化療治療后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時空變化是完全不同的。以術(shù)后腦轉(zhuǎn)移為例，在時間軸上，化療后出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的時間遠(yuǎn)早于吉非替尼，在術(shù)后12~15個月達(dá)到高峰，而吉非替尼要到36個月才會出現(xiàn)，兩者的峰值相近。由此可得出結(jié)論，靶向治療確確實(shí)實(shí)推遲了腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生。而顱外轉(zhuǎn)移，不管在發(fā)生時間上還是發(fā)生率上吉非替尼均低于化療。這些證據(jù)，進(jìn)一步支持術(shù)后靶向治療的優(yōu)越性。感謝復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院的徐松濤和王群，感謝廣東肺研所，感謝CTONG1104的全國各路精兵，做出了這么出色的研究和分析！”