目前，乳腺癌的治療已經(jīng)進(jìn)入了全新的個(gè)體化治療時(shí)代，不再是同病同治，而是有的放矢。

記者：Joy

審校：江澤飛教授

來源：醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道

10月22日，在第十一屆上海國(guó)際乳腺癌論壇的年度回顧中，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬307醫(yī)院江澤飛教授為各位同道帶來了《改變晚期乳腺癌臨床實(shí)踐的重要研究》的精彩演講，通過3個(gè)精彩病例，回顧了近年來乳腺癌個(gè)體化治療的重要臨床研究及結(jié)果，并結(jié)合精準(zhǔn)醫(yī)療理念，分享了未來將要開展的研究及可能發(fā)生的變化。

江澤飛教授學(xué)術(shù)報(bào)告現(xiàn)場(chǎng)

一、激素受體陽(yáng)性晚期乳腺癌治療

近年來，隨著乳腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)的臨床研究重大結(jié)果相繼公布，臨床上對(duì)于激素受體陽(yáng)性晚期乳腺癌患者的治療也做出了相應(yīng)更新。

病例一：

首先江教授請(qǐng)大家回顧一例乳腺癌患者的診療過程圖，并思考每一步治療的證據(jù)和原因：

該患者（女，1975年生）于2001年3月行右乳癌根治術(shù)，術(shù)后病理示：IDC，大小6×3cm， LNM11/15，IHC：ER（-），PR（++），HER2（++++），術(shù)后先后進(jìn)行了輔助化療、輔助放療和輔助內(nèi)分泌治療。

2002年4月，患者 PET-CT發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)孤立病灶后行肝轉(zhuǎn)移病灶切除術(shù)，術(shù)后病理顯示ER（+）， PR（+）， HER2（-）。

該患者接受了戈舍瑞林聯(lián)合阿那曲唑的一線解救治療，PFS長(zhǎng)達(dá)5年。疾病進(jìn)展后先后接受了依西美坦聯(lián)合戈舍瑞林，來曲唑聯(lián)合戈舍瑞林的治療，TTP時(shí)間分別為33個(gè)月及14個(gè)月。

在3種AI均耐藥后，該患者于2013.01起先后接受了氟維司群250mg、氟維司群250mg聯(lián)合依維莫司、氟維司群500mg的解救治療，氟維司群獲益超過了16個(gè)月。

該患者兩次病理的差異提示對(duì)于某些特定部位的寡病灶，可以考慮切除活檢，這樣既可以做到明確病理診斷，同時(shí)也可以獲得足夠組織標(biāo)本指導(dǎo)后續(xù)治療。在整個(gè)解救治療過程中，內(nèi)分泌治療獲益超過十年，提示激素反應(yīng)性-內(nèi)分泌依賴性的概念尤為重要，對(duì)于晚期乳腺癌的治療，分子分型更多是提示患者可以接受何類治療，而治療依賴性則更明確的指出了最優(yōu)選擇。

改變激素受體陽(yáng)性乳腺癌臨床實(shí)踐的研究

--絕經(jīng)后晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療，芳香化酶抑制劑（AI）優(yōu)于他莫昔芬（TAM）

1971年，有研究最早報(bào)道了TAM在絕經(jīng)后晚期乳腺癌的治療效果；美國(guó)FDA 于1977年批準(zhǔn)TAM用于治療絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性乳腺癌。20世紀(jì)90年代末到本世紀(jì)初，多個(gè)大型臨床研究證實(shí)AI優(yōu)效于TAM，并成為絕經(jīng)后晚期乳腺癌一線內(nèi)分泌治療標(biāo)準(zhǔn)選擇，使乳腺癌的內(nèi)分泌治療進(jìn)入了一個(gè)新時(shí)代。

--AI失敗，氟維司群500mg療效更好

對(duì)于AI輔助治療失敗患者的治療，CONFIRM研究證實(shí)氟維司群500mg療效優(yōu)于250mg。BOLERO-2試驗(yàn)顯示，對(duì)于既往非甾體類AI失敗的患者，依西美坦聯(lián)合mTOR抑制劑依維莫司可帶來PFS的獲益。

AI+的時(shí)代已經(jīng)到來，期待更多臨床研究

內(nèi)分泌治療是激素依賴性乳腺癌的重要治療手段，雖然AI已經(jīng)成為內(nèi)分泌治療的主要藥物，但也會(huì)面臨越來越多的臨床耐藥，我們必須要主動(dòng)的預(yù)測(cè)耐藥、克服耐藥而不是等待、逆轉(zhuǎn)耐藥。

--PROOF：戈舍瑞林+氟維司群 vs. 戈舍瑞林+阿那曲唑

研究對(duì)象：一線內(nèi)分泌治療激素受體陽(yáng)性的絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期晚期乳腺癌患者

研究性質(zhì)：Ⅱ期、隨機(jī)化、開放、多中心研究、180例

試驗(yàn)分組：戈舍瑞林（3.6mg/M）+氟維司群（500mg/M）

戈舍瑞林（3.6mg/M）+阿那曲唑（1mg/d）

主要療效指標(biāo)：PFS

次要療效指標(biāo)：ORR（客觀緩解率）、OS（總生存期）、CBR（臨床獲益率）、DoR（緩解持續(xù)時(shí)間）

--HR+MBC After AI：西達(dá)本胺乳腺癌Ⅲ期試驗(yàn)設(shè)計(jì)

研究對(duì)象：絕經(jīng)后、ER（+）、Her-2（-）、內(nèi)分泌治療后進(jìn)展、總治療方案≤4個(gè)、解救化療方案≤1個(gè)

研究性質(zhì)：20個(gè)中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、328例

試驗(yàn)分組：西達(dá)本胺（每周2次，30mg/次）+依西美坦（每天口服25mg）

安慰劑（每周2次，6片/次）+依西美坦（每天口服25mg）

主要療效指標(biāo)：PFS

次要療效指標(biāo)：OS、DOR、ORR、CBR

下一步研究將進(jìn)一步改變臨床實(shí)踐

二、HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌治療

曲妥珠單抗的問世及拉帕替尼、帕妥珠單抗、T-DM1的開發(fā)和應(yīng)用，極大地豐富了乳腺癌治療藥物的選擇：

（HER2 MBC 一線治療方案）

（抗HER-2靶向藥物聯(lián)合化療一線解救的獲益時(shí)間比較）

病例二：

患者（1971年生），2004年11月行右乳癌改良根治術(shù)，病理示：IDC ，大小6×4cm LNM14/14，IHC：ER（+），PR（+），HER2（+++）。術(shù)后接受了紫杉類及曲妥珠單抗的多種輔助治療。

2007.08發(fā)現(xiàn)胸壁轉(zhuǎn)移后，接受了NH的一線解救治療，療效評(píng)價(jià)PR。2008.7患者胸壁復(fù)發(fā)，改為二線LX的解救治療，評(píng)效CR，TTP長(zhǎng)達(dá)4年時(shí)間。之后該患者先后接受了GH、XH、NL、T-DM1等持續(xù)的靶向治療，均達(dá)到了臨床獲益。

該患者五線靶向治療均帶來獲益，提示我們對(duì)于HER2陽(yáng)性乳腺癌患者，針對(duì)HER2靶點(diǎn)持續(xù)抑制非常重要，但我國(guó)目前靶向治療藥物應(yīng)用情況仍與發(fā)達(dá)國(guó)家存在差距，這也激勵(lì)我們展開更多的新藥研發(fā)，比如正在進(jìn)行吡咯替尼III期臨床試驗(yàn)，將為HER2陽(yáng)性乳腺癌患者曲妥珠單抗耐藥后提供一個(gè)新的選項(xiàng)。

HER2陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)

--蒽環(huán)類化療失敗的HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌，曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇或多西紫杉醇，可以作為首選的一線方案。

--紫杉醇治療失敗的HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌，曲妥珠單抗可以聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱、卡培他濱等。

長(zhǎng)春瑞濱 vs. 卡培他濱

研究結(jié)果：

--曲妥珠單抗治療進(jìn)展后，換拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱

對(duì)曲妥珠單抗耐藥，且曾經(jīng)使用過蒽環(huán)類和紫杉醇類藥物的HER-2陽(yáng)性局部晚期或MBC患者，比較卡培他濱聯(lián)合拉帕替尼與卡培他濱單藥的療效和安全性發(fā)現(xiàn)，拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱組較卡培他濱組顯著改善了患者的疾病進(jìn)展時(shí)間。

研究結(jié)果：

理想與現(xiàn)實(shí)，到底有多遠(yuǎn)？

--Her-2 + MBC After H 吡咯替尼乳腺癌Ⅲ期試驗(yàn)設(shè)計(jì)

研究對(duì)象：HER2表達(dá)陽(yáng)性晚期乳腺癌患者（既往使用過曲妥珠單抗、紫杉類、蒽環(huán)類藥物治療）

試驗(yàn)設(shè)計(jì)：隨機(jī)、雙盲、多中心、平行對(duì)照的Ⅲ期試驗(yàn)、350例

試驗(yàn)分組：吡咯替尼（400mg qd）+卡培他濱（1000mg/㎡ bid）

安慰劑（400mg qd）+卡培他濱（1000mg/㎡ bid）

主要終點(diǎn)： PFS

三、三陰性乳腺癌治療

三陰性乳腺癌（TNBC）發(fā)展快、預(yù)后差、化療效果欠佳、沒有內(nèi)分泌治療機(jī)會(huì)，是最具侵犯性的乳腺癌，也是目前唯一一種沒有被批準(zhǔn)的靶向治療藥物的乳腺癌類型。

病例三：

患者（1983年生），2015年9月行右乳及右腋窩淋巴結(jié)腫物穿刺術(shù)，病理示：IDC，Ⅱ級(jí)，右腋窩見轉(zhuǎn)移性癌組織，IHC：ER（-），PR（-），HER2（-），Ki-67 80%。

2015.10起接受了TP方案的新輔助化療，手術(shù)病理提示pCR。但在該患者后續(xù)卡培他濱的輔助治療1個(gè)月后就發(fā)現(xiàn)了腦膜轉(zhuǎn)移，行全腦放療后，給予阿帕替尼治療，最終因副反應(yīng)停藥。

該患者術(shù)前治療的成功，進(jìn)一步證明了鉑類藥物在TNBC中的有效性。數(shù)據(jù)支持鉑類在MBC的價(jià)值，尤其是BRCA攜帶者，雖然輔助治療中的鉑類的作用尚不明確，但術(shù)前新輔助治療可以考慮加入鉑類。但同時(shí)我們也看到TNBC惡性程度較高，進(jìn)展較為迅速，目前的治療仍然不夠，提示我們?nèi)ヌ剿鞲嗟陌邢蚣懊庖咧委煛?/p>

改變?nèi)幮匀橄侔┡R床實(shí)踐的研究

--CBCSG 006，順鉑+吉西他濱優(yōu)于紫杉醇+吉西他濱

GP vs GT 一線治療236例mTNBC

--含鉑方案治療HER2陰性蒽環(huán)和紫衫類治療失敗的晚期乳腺癌

1. 在乳腺癌分類治療中，對(duì)于HER2陰性蒽環(huán)、紫衫治療失敗的MBC患者含鉑方案療效確切。

2. GP或NP方案療效相當(dāng)，不良反應(yīng)均可耐受，可根據(jù)患者的既往治療及實(shí)際情況選擇用藥。

3. 蒽環(huán)、紫衫治療失敗的三陰性MBC患者，含鉑聯(lián)合方案是重要臨床選擇。

--TNT：BRCA1/2突變者卡鉑療效更好

這項(xiàng)隨機(jī)、III期、頭對(duì)頭研究共入組376例局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC患者，隨機(jī)分為卡鉑組和多西他賽組。卡鉑組和多西他賽組患者的ORR、中位PFS以及中位OS均無顯著差異。但是攜帶BRCA1/2胚系突變的患者中，卡鉑組的ORR和中位PFS期顯著優(yōu)于多西他賽組，而且卡鉑治療毒性較小。

TNBC需要尋找更多治療靶點(diǎn)

TNBC的基因表達(dá)層面是一組異質(zhì)性高的混合型乳腺癌，按照其表達(dá)譜差異可以分為6個(gè)亞型：基底細(xì)胞樣1&2（BL1 and BL2）、免疫調(diào)節(jié)型（IM）、間質(zhì)型（M）、間質(zhì)干細(xì)胞型（MSL）、雄激素依賴型（LAR），各亞型具有不同治療敏感性及預(yù)后。

現(xiàn)在對(duì)于乳腺癌的治療都追求“精準(zhǔn)指導(dǎo)，全程管理”，這需要更好的預(yù)測(cè)疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，找到和控制驅(qū)動(dòng)基因，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患者療效和進(jìn)行系統(tǒng)的全程管理。

“希望我們能夠一路同行，走向精準(zhǔn)！”江澤飛教授最后總結(jié)。