復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院胡夕春

作為歐洲腫瘤學界的盛會，2014年歐洲腫瘤內(nèi)科學會（ESMO）年會于9月底在西班牙馬德里落下帷幕，為廣大臨床醫(yī)師傳遞了大量腫瘤診治的最新資訊。在乳腺癌領(lǐng)域，有多項重要研究結(jié)果公布，其中關(guān)于化療藥物治療晚期乳腺癌的相關(guān)研究進展給我們帶來了諸多重要啟示和思考。下面擷取重點內(nèi)容，與大家分享。

維持治療

IMELDA研究：卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療顯著改善PFS和OS

既往一項Ⅲ期研究顯示，在人表皮生長因子受體2（HER2）陰性局部復發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，多西他賽聯(lián)合血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）抑制劑貝伐珠單抗一線治療可顯著改善無進展生存期（PFS），但紫杉類的累計毒性往往導致其不能持續(xù)使用至進展，在研究中最多治療9個周期。基于此，研究者考慮在持續(xù)使用VEGF抑制劑時，換用另一種作用機制不同、耐受性更好的化療方案也許更有效，本屆ESMO 年會的IMELDA 研究正是探討了這個問題（摘要號352O）。IMELDA研究是一項隨機、開放、Ⅲ期臨床試驗，針對未經(jīng)治HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，在接受貝伐珠單抗+多西他賽初始治療有效后，探討貝伐珠單抗加或不加卡培他濱維持治療的有效性和安全性。

IMELDA研究自2009年7月至2011年3月，共入組284 例未經(jīng)治HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者給予貝伐珠單抗+多西他賽初始治療3-6個周期。初始治療后，有185例有效患者[達到完全緩解（CR）、部分緩解（PR）或疾病穩(wěn)定（SD）]隨機分入貝伐珠單抗單藥維持治療組（單藥組，n=94）或貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱維持治療組（聯(lián)合組，n=91），維持治療至進展、毒性不能耐受或撤銷知情同意。研究主要終點為自隨機開始至進展或死亡的PFS，次要終點包括客觀緩解率（ORR）、臨床獲益率（CBR）、至疾病進展時間（TTP）、總生存期（OS）、生活質(zhì)量（QoL）和安全性，探索性終點包括自初始治療開始的PFS 和OS。

圖IMELDA研究的主要終點自隨機開始的PFS結(jié)果

結(jié)果顯示，研究達到了預期的主要終點，聯(lián)合組自隨機開始的PFS較單藥組顯著延長（11.9 個月對4.3個月，P＜0.0001，圖），使疾病進展風險降低62%[風險比（HR）=0.38]。亞組分析顯示，無論患者器官轉(zhuǎn)移數(shù)（＜3處或≥3處）及初始治療療效（緩解或SD）如何，均更能從聯(lián)合卡培他濱治療中PFS 獲益。另外，年齡＜65歲、激素受體（HR）+、雌激素受體（ER）+、有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者也更能從聯(lián)合卡培他濱治療中PFS獲益。探索性分析顯示，聯(lián)合組自初始治療開始的PFS達16.4個月，較單藥組的8.6個月更長。在OS方面，聯(lián)合組自

隨機開始的OS較單藥組顯著延長（39 個月對23.7個月，P＜0.0001），疾病死亡風險降低57%（HR=0.43）。在安全性方面，單藥組和聯(lián)合組均未出現(xiàn)預期外的不良事件，發(fā)生率≥2%的不良事件（AE）包括高血壓、蛋白尿等，聯(lián)合組的手足皮膚反應（HFS）發(fā)生率更高，3級及以上為31%，兩組嚴重不良事件發(fā)生率分別為8%和11%。

IMELDA 研究表明，對于未經(jīng)治HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，在貝伐珠單抗聯(lián)合多西他賽初始治療后，采用貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱維持治療可顯著改善患者PFS和OS，且未出現(xiàn)預期外的安全事件，值得進一步探討。

一線治療

RESILIENCE 研究：在卡培他濱基礎(chǔ)上聯(lián)合索拉非尼一線治療未能改善PFS和OS

2012年一項Ⅱ期研究顯示，卡培他濱聯(lián)合索拉非尼可改善HER2陰性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者PFS。本屆年會上，一項Ⅲ期RESILIENCE研究探討了該聯(lián)合方案一線治療的療效和安全性（摘要號LBA8）。結(jié)果顯示，對于537例局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER2 陰性乳腺癌患者，索拉非尼聯(lián)合卡培他濱組的卡培他濱日平均劑量（1734.1 mg/m²對1913.5 mg/m²）和平均治療周期（8.9個周期對10個周期）較安慰劑聯(lián)合卡培他濱組更低，劑量中斷（46.5%對28.8%）和劑量減少（76.5%對56.9%）的患者比例更高。與安慰劑聯(lián)合卡培他濱組相比，卡培他濱聯(lián)合索拉非尼組的中位PFS（5.5 個月對5.4 個月，P=0.406）和中位OS（18.9個月對20.3個月，P=0.93）相當，ORR也無顯著差異（13.5%對15.5%，P=0.257）。安全性數(shù)據(jù)顯示，兩組觀察到的不良事件與已知的卡培他濱和索拉非尼安全性數(shù)據(jù)一致，索拉非尼聯(lián)合卡培他濱組的3/4/5級AE（58.5%/5.8%/6.2%對39.3%/4.5%/4.5%）、因AE導致的劑量調(diào)整（86.9%對59.9%）和中止治療比例（23.5%對10.5%）更高。

CARIN 研究：在卡培他濱+貝伐珠單抗基礎(chǔ)上聯(lián)合長春瑞濱顯著延長PFS

既往研究顯示，在卡培他濱基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐珠單抗顯著改善晚期乳腺癌患者PFS，而長春瑞濱與卡培他濱的毒性反應很少重合。在本屆年會上，一項多中心、前瞻性、開放Ⅲ期CARIN研究探討了在卡培他濱+貝伐珠單抗基礎(chǔ)上聯(lián)合長春瑞濱能否進一步提高療效及降低不良反應（摘要號359PD）。結(jié)果顯示，對于600例未經(jīng)治HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，與貝

伐珠單抗+卡培他濱組（A組）相比，貝伐珠單抗+卡培他濱+長春瑞濱組（B組）顯著改善PFS（9.6個月對8.7個月，P=0.026）和ORR（46.6%對34.6%，P=0.03），且三陰性乳腺癌（TNBC）、非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、既往紫杉治療史及＜65歲亞組患者能從三藥方案治療中顯著獲益。A組和B組的中位OS分別為25.2個月和23.8個月。在安全性方面，B組的嚴重AE，3/4 級AE 及中性粒細胞減少發(fā)生率增高，而3/4級手足皮膚反應發(fā)生率顯著降低（P＜0.01）?？梢姡L春瑞濱、卡培他濱和貝伐珠單抗三藥聯(lián)合有效，在臨床中可能用于TNBC、非內(nèi)臟轉(zhuǎn)、既往紫杉類治療史或年齡＜65歲等特定亞組的治療。

Ⅱ期研究：nab-紫杉醇聯(lián)合卡培他濱在HER2 陰性和三陰性進展性乳腺癌中有效

白蛋白結(jié)合型紫杉醇（Nab-紫杉醇）是一種納米微粒白蛋白結(jié)合的紫杉醇，在進展期乳腺癌治療中較紫杉類藥物顯示出更多獲益。在本屆年會上，一項多中心Ⅱ期臨床試驗納入59例晚期乳腺癌患者，其中HER2陰性患者38例，三陰性患者21例，探討了Nab-紫杉醇聯(lián)合卡培他濱治療的療效（摘要號371P）。中期分析結(jié)果顯示，所有人群的ORR為59.4%，中位PFS為43 周；三陰性患者的ORR 為50%，中位PFS 為25周。總體安全性可控，3級和3級以上AE主要包括中性粒細胞減少（17%）、白細胞減少（3%）等。初步結(jié)果表明nab-紫杉醇與卡培他濱聯(lián)合方案在HER2 陰性和三陰性進展期乳腺癌中有效，研究正在進行中，期待進一步數(shù)據(jù)公布。

后線治療

對照研究：曲妥珠單抗+卡培他濱較曲妥珠單抗+長春瑞濱顯著改善PFS和OS

針對蒽環(huán)類和（或）紫杉類藥物耐藥的晚期乳腺癌患者，選擇其他有效藥物（如長春瑞濱、卡培他濱等）或可提高療效。本屆年會上，一項研究納入163例紫杉類和（或）蒽環(huán)類治療失敗的HER2陽性（既往接受曲妥珠單抗治療）乳腺癌患者，對比了曲妥珠單抗+長春瑞濱或曲妥珠單抗+卡培他濱治療的療效與安全性（摘要號397P）。結(jié)果顯示，后者比前者顯著延長PFS（6.5個月對4.9 個月，P=0.005）和OS（34.4個月對28.6個月，P=0.115），前者的中性粒細胞減少和白細胞減少發(fā)生率更高，后者的手足綜合征更常見。由此可見，在已接受多線治療的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，曲妥珠單抗+卡培他濱與曲妥珠單抗+長春瑞濱相比可顯著延長患者PFS，且耐受性更好，有望成為已接受多線治療的紫杉類和（或）蒽環(huán)類耐藥患者的新選擇。

小結(jié)：

本屆ESMO年會公布了多項卡培他濱治療晚期乳腺癌的相關(guān)研究結(jié)果，豐富了卡培他濱在晚期乳腺癌一線治療、維持治療及后線治療中的循證醫(yī)學證據(jù)，進一步驗證了其用于晚期乳腺癌治療的有效性和安全性。基于越來越多的研究結(jié)果，卡培他濱已成為多藥聯(lián)合化療方案中不可缺少的一部分，在晚期乳腺癌患者的治療中起到越來越重要的作用。

來源：中國醫(yī)學論壇報

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