2024 年 12 月 20 日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)康奈非尼（encorafenib，恩考芬尼，Braftovi，Array BioPharma Inc.）聯(lián)合西妥昔單抗和mFOLFOX6用于治療攜帶BRAF V600E突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者。安德森癌癥中心胃腸道腫瘤內(nèi)科教授兼副主任、BREAKWATER試驗(yàn)聯(lián)合首席研究員Scott Kopetz博士在新聞稿中表示：“從歷史上看，確診為BRAF突變的mCRC患者的治療選擇有限，療效不佳。作為針對(duì)此類患者群體的首個(gè)也是唯一一個(gè)以BRAF為靶點(diǎn)的聯(lián)合治療方案，康奈非尼方案甚至可用于一線治療，已顯示出快速且持久的高緩解率。這代表著疾病得到了令人鼓舞的持續(xù)控制，為患者帶來了新的希望。”

▲FDA加速批準(zhǔn)康奈非尼聯(lián)合西妥昔單抗和mFOLFOX6用于攜帶BRAF V600E轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌

獲加速批準(zhǔn)依據(jù)

此項(xiàng)批準(zhǔn)決定得到了 3 期BREAKWATER試驗(yàn)（NCT04607421）數(shù)據(jù)的支持。

研究設(shè)計(jì)

BREAKWATER是一項(xiàng)隨機(jī)、陽(yáng)性對(duì)照、開放標(biāo)簽、多中心的 3 期臨床試驗(yàn)，旨在研究康奈非尼與西妥昔單抗單藥或聯(lián)合化療在未經(jīng)治療的BRAF V600E突變型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中的療效?；颊咝枰?jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)患有BRAF V600E突變的IV期CRC。在安全導(dǎo)入期間，最多允許既往接受 1 線治療；在 3 期階段，不允許既往接受轉(zhuǎn)移性環(huán)境下的系統(tǒng)治療。其它關(guān)鍵納入標(biāo)準(zhǔn)包括 3 期可測(cè)量疾??；安全導(dǎo)入可測(cè)量或可評(píng)估疾病；ECOG 體能狀態(tài)為 0 至 1；器官功能充足。

患者最初按 1:1:1 的比例隨機(jī)分配到以下治療組之一：①每天口服一次康奈非尼，每?jī)芍莒o脈輸注一次西妥昔單抗（康奈非尼+西妥昔單抗組）；②每日口服一次康奈非尼，每 2 周靜脈輸注一次西妥昔單抗，每 2 周進(jìn)行一次mFOLFOX6治療（康奈非尼+西妥昔單抗+mFOLFOX6組）；③mFOLFOX6、FOLFOXIRI（每 2 周一次）或CAPOX（每 3 周一次）分別聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗（對(duì)照組）。隨后，該試驗(yàn)進(jìn)行了修改，將隨機(jī)分組（1:1）限制在康奈非尼+西妥昔單抗+mFOLFOX6組和對(duì)照組。所有組的治療均持續(xù)到病情進(jìn)展、毒性不可接受、撤回同意、失訪或死亡。康奈非尼+西妥昔單抗+mFOLFOX6組與對(duì)照組的比較結(jié)果作為此次加速批準(zhǔn)的基礎(chǔ)。主要療效結(jié)果指標(biāo)是經(jīng)獨(dú)立盲法中央審查評(píng)估的確認(rèn)客觀緩解率（ORR），并在每組隨機(jī)分配的前 110 名患者中進(jìn)行評(píng)估。

▲BREAKWATER研究設(shè)計(jì)

研究結(jié)果

康奈非尼+西妥昔單抗+mFOLFOX6組的ORR為 61%（95%CI：52%-70%），對(duì)照組為 40%（95%CI：31%-49%）。各組的中位DoR分別為 13.9 個(gè)月（95%CI：8.5，不可估計(jì)）和 11.1 個(gè)月（95%CI：6.7-12.7）。

▲BREAKWATER療效數(shù)據(jù)

安全性

最常見的不良反應(yīng)（發(fā)生率≥25%）包括周圍神經(jīng)病變、惡心、疲勞、皮疹、腹瀉、食欲減退、嘔吐、出血、腹痛和發(fā)熱。最常見的 3 級(jí)或 4 級(jí)實(shí)驗(yàn)室異常（發(fā)生率≥20%）包括脂肪酶升高和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少。

FDA的推薦劑量為每天口服一次 300 mg（四粒 75 mg膠囊）康奈非尼，與西妥昔單抗和mFOLFOX6（氟尿嘧啶、亞葉酸鈣和奧沙利鉑）聯(lián)合使用，直至病情進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性。

相關(guān)背景

結(jié)直腸癌（CRC）

CRC是全球第三大常見癌癥類型，2022 年新診斷病例約為 180 萬(wàn)例?？傮w而言，男性一生中罹患CRC的風(fēng)險(xiǎn)約為 1/23，女性一生中患CRC的風(fēng)險(xiǎn)約為 1/25。僅在美國(guó)，預(yù)計(jì) 2024 年將有 152,810 人被診斷出患有結(jié)腸癌或直腸癌，每年約有 53,000 人死于該疾病。約有 20% 的CRC患者來說，疾病已經(jīng)轉(zhuǎn)移或擴(kuò)散，這使得治療更加困難。

據(jù)估計(jì)，8-10% 的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者會(huì)發(fā)生BRAF突變，這些患者的預(yù)后較差。BRAF V600E突變是最常見的BRAF突變，BRAF V600E突變的結(jié)直腸癌患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是未出現(xiàn)已知突變的患者的兩倍多。盡管BRAF V600E突變型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌存在大量未滿足的需求，但在康奈非尼此次獲批之前，尚無專門針對(duì)未接受過治療的BRAF V600E突變型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的生物標(biāo)志物驅(qū)動(dòng)療法獲得批準(zhǔn)。

康奈非尼（encorafenib，BRAFTOVI?，恩考芬尼）

康奈非尼是一種口服小分子激酶抑制劑，靶向BRAF V600E。研究表明，MAPK 信號(hào)通路（RAS-RAF-MEK-ERK）中的蛋白質(zhì)過度激活會(huì)出現(xiàn)在某些癌癥中，包括CRC。

▲康奈非尼

早在2020年4月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)康奈非尼聯(lián)合西妥昔單抗用于既往接受過治療的、攜帶BRAF V600E突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌成人患者。

▲FDA批準(zhǔn)康奈非尼聯(lián)合西妥昔單抗用于攜帶BRAF V600E突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌

盡管康奈非尼已在美國(guó)等地獲批上市，但仍未在中國(guó)獲批上市。好消息是康奈非尼已作為“特許藥”，落地海南博鰲樂城國(guó)際醫(yī)療旅游先行區(qū)。意味著國(guó)內(nèi)患者只要符合用藥資格，在海南當(dāng)?shù)蒯t(yī)院即可用上該藥。具體適應(yīng)癥為：康奈非尼聯(lián)合西妥昔單抗用于攜帶BRAF V600E突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌成年患者，這些患者既往接受治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展。

▲海南博鰲樂城引進(jìn)康奈非尼

參考文獻(xiàn)：

[1]FDA官網(wǎng).https://www./drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-encorafenib-cetuximab-and-mfolfox6-metastatic-colorectal-cancer-braf

[2]FDA Grants Accelerated Approval to Encorafenib Plus Cetuximab and Chemo for BRAF V600E+ Metastatic Colorectal Cancer.https://www./view/fda-grants-accelerated-approval-to-encorafenib-plus-cetuximab-and-chemo-for-braf-v600e-metastatic-colorectal-cancer

[3]2023ASCO會(huì)議摘要

[4]輝瑞官網(wǎng).https://www./news/press-release/press-release-detail/us-fda-approves-pfizers-braftovir-combination-regimen-first