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乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，2020年中國乳腺癌新發(fā)病例已超過40萬例。其中大多數(shù)為早期患者。隨著診療技術的進步，早期乳腺癌患者的預后顯著改善，患者生存期延長，乳腺癌伴隨疾病管理開始逐漸受到重視。人群中廣泛存在的維生素D（vitamin D）缺乏/不足，也是乳腺癌的重要伴隨疾病。
維生素D概述 維生素D[包括麥角鈣化醇（維生素D2）和膽鈣化醇（維生素D3）]是人體必需的一種脂溶性維生素，具有調節(jié)鈣磷代謝、影響細胞增殖分化、參與免疫炎癥反應等作用。人體內維生素D主要由日光照射皮膚合成（約占90%，為維生素D3），少量來源于食物的腸道吸收（約占10%，主要為植物來源的維生素D2和動物來源的維生素D3），并經(jīng)肝、腎代謝活化發(fā)揮正常生理作用。手臂和面部短暫的暴露于陽光相當于每天攝入200國際單位（IU）的維生素D 。然而，要獲得相當于口服維生素D補充所需的日照時間很難個體化預測，并且會因皮膚類型、緯度、季節(jié)和一天中的光照時間長短而異。
乳腺癌患者維生素D缺乏的原因 基于維生素D的來源和代謝過程，其缺乏的可能原因包括：日照減少、攝入或吸收減少、肝臟分解代謝增加、內源性合成減少或終末器官對維生素D抵抗。 乳腺癌患者化療期間戶外活動和接觸日光照射減少致皮膚合成維生素D減少，某些化療藥物可能造成腸道粘膜損傷，化療可致患者胃腸功能減弱、食欲下降、惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應，導致胃腸道吸收維生素D的能力下降。 化療可致部分患者肝腎功能受影響，可能影響維生素在肝、腎的活性轉化。 內分泌治療藥物他莫西芬、某些細胞毒類化療藥物和化療期間為減少患者毒副反應而使用的糖皮質激素也會影響維生素D的吸收與代謝[1]。 雌激素可影響維生素D的活性和生物利用率，而乳腺癌化療誘發(fā)閉經(jīng)使乳腺癌患者的雌激素水平迅速下降；同時乳腺癌內分泌治療藥物芳香化酶抑制劑等將進一步降低患者的雌激素水平，從而降低維生素D的活性和生物利用率。
維生素 D 缺乏與乳腺癌 VDR（維生素D受體） 廣泛存在于各種細胞中，維生素 D 與 VDR 結合后可影響眾多基因的表達、改變機體的防御能力并可能影響包括腫瘤在內的眾多疾病的進展。活性維生素 D與 VDR 結合后，可調節(jié)多條與癌癥風險和預后相關的細胞通路，包括與腫瘤細胞增殖、分化、侵襲、轉移及凋亡血管生成相關的通路等[2]。 研究表明，VDR 表達缺失是高腫瘤患病風險、瘤負荷增加及侵襲性的腫瘤分型的危險因素[3-4]。有學者[5]分析 68 篇有關維生素 D 與乳腺癌風險的病例對照和隊列研究顯示，血清維生素 D 對絕經(jīng)前人群的乳腺癌有保護作用。但也有相反報道，匯集 17 個隊列研究的國際匯集項目分析發(fā)現(xiàn)監(jiān)測維生素 D 或補充維生素 D 不能降低乳腺癌發(fā)生風險[6]。一些維生素 D 干預試驗并未顯示癌癥風險降低[7-8]，并未降低癌癥患者的全因死亡率或癌癥特異性死亡率或癌癥患者的無復發(fā)生存率提高[9]，不過，這些試驗的主要對象為不缺乏維生素 D 的成人。 乳腺癌患者維生素 D 缺乏現(xiàn)狀 研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者維生素 D 缺乏/不足發(fā)生率較高，約 66.1%~95.6%[10-13]。一項埃及的小樣本研究顯示，乳腺癌患者中位維生素 D 水平為 15 ng/mL，維生素 D 缺乏率（＜20 ng/mL）為 67%，顯著差于年齡匹配的健康女性（21 ng/mL，49%）[14]。伍娟等[15]報道，乳腺癌初診患者維生素 D 缺乏/不足比例高達 92.3%（其中維生素 D 缺乏 62.7%，維生素 D 嚴重缺乏 10.2%）。
乳腺癌患者維生素 D 缺乏的危害 多項研究顯示，低維生素 D 水平會增加乳腺癌風險，體內活性維生素 D 水平與乳腺癌發(fā)病呈負相關；25(OH)D<10 ng/mL 組和 10~20 ng/mL 組患乳腺癌的風險分別是 25(OH)D>20 ng/mL 組的 6.1倍和 4.0 倍[16]；25(OH)D 在 27~35 ng/mL 區(qū)間內，維生素 D 濃度每增加 5 ng/mL，絕經(jīng)后乳腺癌風險降低 12%[17]。伴有維生素 D 缺乏的絕經(jīng)后乳腺癌患者，其高腫瘤分級、局部晚期、 腋窩淋巴結轉移、雌孕激素受體表達缺失、高 Ki67 表達的比例更高，低維生素 D 水平（＜20 mg/mL）乳腺癌患者新輔助化療后病理完全緩解的比例比維生素 D 充足患者低（26.5% vs 37.2%, P=0.04）[18]乳腺癌患者維生素 D 水平越高，無病生存率、總生存率等預后指標越好，在絕經(jīng)前女性效果更明顯[19]。一項針對早期乳腺癌的薈萃分析顯示[20]，低維生素 D 水平的乳腺癌患者復發(fā)和死亡風險分別是高維生素 D 水平患者的 2.13 倍和 1.76 倍。有薈萃分析顯示，與血清維生素 D 23.3 nmol/L 以下的乳腺癌患者相比，血清 25(OH) D 水平每升高 10、20、25 nmol/L，死亡風險將分別降低 6%、12%和 14%[21]。
維生素 D 缺乏/不足的診斷標準 25(OH)D 是循環(huán)中存在最多的維生素 D 代謝物，其血清25(OH)D水平檢測[包括 25(OH)D3 和 25(OH)D2]是反映人體維生素 D 營養(yǎng)狀態(tài)的指標。 近年鑒于人體維生素 D 狀態(tài)與骨健康等的相關性，國際骨質疏松基金會、美國內分泌協(xié)會、中華醫(yī)學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會[維生素D及其類似物臨床應用共識（2018 年）] 及中華醫(yī)學會老年醫(yī)學分會骨代謝疾病學組[老年人維生素 D 臨床應用專家共識(2018 年)] 等國內、外多數(shù)機構和專家認為，維生素 D 缺乏/不足的診斷標準為： ①血清 25(OH) D＜20 ng/ml（50 nmol/L）為維生素 D 缺乏,其中 25(OH) D＜10 ng/mL（25 nmol/L）為維生素 D 嚴重缺乏； ②血清 25(OH) D 20~30 ng/ml（50~75 nmol/L）為維生素 D 不足； ③血清 25(OH) D 30~100 ng/ml（75~250 nmol/L）為維生素 D 充足； ④血清 25(OH)D≥150 ng/ml（375 nmol/L）為維生素 D 中毒。
乳腺癌患者維生素 D 缺乏的防治 充足日照（每周至少2次,暴露肢體皮膚約20~30cm于陽光下20~30min）和富含維生素D 食物的攝入(表1)是預防維生素D缺乏/不足的安全和經(jīng)濟有效的辦法[22]。難以采用以上方法預防維生素D缺乏時，《維生素D及其類似物臨床應用共識》建議：具有維生素D缺乏高風險者可耐受上限是10 000 IU/d；對于18～50歲成年人預防維生素D缺乏，建議服用維生素D 1500～2 000 IU/d；50歲以上成年人，服用維生素D 1 600～2 000 IU/d；對于正在使用影響維生素D代謝的藥物（如用糖皮質激素、抗驚厥藥、抗真菌藥和抗艾滋病藥物）或肥胖、小腸吸收不良綜合征的患者，建議用常規(guī)劑量2～3 倍（3 000～6 000 IU/d)的劑量，以維持血清25(OH)D≥30 ng/mL。 乳腺癌患者圍手術期及化療期間露天活動減少缺乏日照、食欲下降、胃腸道功能減弱，從而吸收維生素D的能力降低，體內維生素D水平進一步下降。建議參照我國人群《維生素D及其類似物臨床應用共識》中有關維生素D缺乏的預防原則，在密切監(jiān)測血清25(OH)D的基礎上，加強乳腺癌患者中維生素D制劑（維生素D2或維生素D3）的補充，預防維生素D缺乏/不足。
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