新見：早期乳腺癌靶向治療新進(jìn)展

風(fēng)景8755 2022-10-19 發(fā)布于河北

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　　本期《新見：月月談》特邀復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院一期臨床研究中心秦文星醫(yī)師解讀2022年10月7日《Drugs》在線發(fā)表美國塔夫茨大學(xué)醫(yī)學(xué)中心和哈佛大學(xué)達(dá)納法伯癌癥研究所的綜述，回顧并展望早期乳腺癌靶向治療新進(jìn)展。

　　在美國，乳腺癌是最常見的惡性腫瘤，也是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的第二大原因。超過90%的乳腺癌患者被在診斷時處于早期。隨著早期乳腺癌治療的發(fā)展，患者的預(yù)后也不斷改善。

　　早期乳腺癌的全身治療可以在手術(shù)前（新輔助治療）或手術(shù)后（輔助治療）進(jìn)行。新輔助全身治療在近年來取得突破性進(jìn)展，特別是在三陰性和人類表皮生長因子受體HER2陽性的乳腺癌亞型中，顯示出對新輔助化療的敏感性。新輔助全身治療的優(yōu)點包括從乳房切除到保乳率的增加，評估藥物敏感性，以及預(yù)后風(fēng)險分層。近年來，幾種新的全身療法已經(jīng)被批準(zhǔn)用于治療早期乳腺癌。本篇綜述討論了不同亞型早期乳腺癌全身療法的獲批情況、局限性以及目前在臨床實踐中的應(yīng)用。

早期三陰性乳腺癌

　　對于腫瘤≥2厘米或有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期三陰性乳腺癌患者，推薦新輔助治療，以KEYNOTE-522方案作為目前的治療標(biāo)準(zhǔn)。對于新輔助治療后沒有達(dá)到病理完全緩解的患者之后的最佳輔助治療方案仍需進(jìn)一步探討。對于腫塊＜2厘米且淋巴結(jié)陰性的三陰性乳腺癌患者，仍推薦采用聯(lián)合化療方案。

激素受體陽性早期乳腺癌

　　未攜帶乳腺癌易感基因BRCA突變的高風(fēng)險激素受體陽性乳腺癌患者通常接受局部治療，然后進(jìn)行化療，并在增加放射治療和內(nèi)分泌治療。對于高風(fēng)險激素受體陽性早期乳腺癌攜帶種系BRCA致病或可能致病變異的患者，基于OlympiA研究的結(jié)果，多腺苷二磷酸核糖聚合酶PARP抑制劑奧拉帕利現(xiàn)已獲得批準(zhǔn)。

HER2陽性早期乳腺癌

　　基于APHINITY研究的結(jié)果，對于腫塊＞2厘米且淋巴結(jié)陽性的早期HER2陽性乳腺癌，應(yīng)在新輔助和輔助治療中聯(lián)合使用曲妥珠單抗和帕妥珠單抗雙靶向藥物抗HER2治療。對于淋巴結(jié)陰性、T1期的患者，可以接受曲妥珠單抗單靶治療。新輔助治療后部分患者還可考慮恩美曲妥珠單抗或奈拉替尼維持治療。

主要相關(guān)臨床研究

　　KEYNOTE-522研究：該多中心隨機(jī)對照III期臨床研究入組T1cN1-2或T2N0-2的三陰性乳腺癌患者，對照組接受4周期紫杉醇＋序貫4周期多柔比星或表柔比星＋環(huán)磷酰胺化療聯(lián)合安慰劑治療，試驗組接受相同方案的化療聯(lián)合帕博利珠單抗治療。在39.1個月的中位隨訪時間后，帕博利珠單抗治療組的3年無事件生存率顯著較高（84.5%比76.8%，風(fēng)險比：0.63，95%置信區(qū)間：0.48～0.82，P＝0.00031）。雖然帕博利珠單抗治療組的總生存有延長趨勢，但是數(shù)據(jù)并無統(tǒng)計學(xué)差異，3年生存率分別為89.7%和86.9%（風(fēng)險比：0.72，95%置信區(qū)間：0.51～1.02，P＝0.032）。

　　OlympiA研究：該全球多中心雙盲安慰劑隨機(jī)對照III期臨床試驗旨在評估具有高風(fēng)險復(fù)發(fā)因素的種系BRCA突變HER2陰性早期乳腺癌患者，在標(biāo)準(zhǔn)治療之后應(yīng)用奧拉帕利單藥對比安慰劑單藥進(jìn)行輔助治療的有效性和安全性。奧拉帕利組與安慰劑組相比，4年無浸潤癌生存率為82.7%比75.4%（提高7.3%，95%置信區(qū)間：3.0～11.5），接受奧拉帕利的患者無浸潤癌生存顯著延長。奧拉帕利與安慰劑相比，總生存顯著改善（風(fēng)險比：0.68，98.5%置信區(qū)間：0.47～0.97，P=0.009）。2021年11月30日，美國食品藥品監(jiān)督管理局已受理奧拉帕利補充新藥申請，用于種系BRCA突變HER2陰性高風(fēng)險早期乳腺癌術(shù)前或術(shù)后已接受化療患者的輔助治療。

　　monarchE研究：該多中心非盲隨機(jī)對照III期臨床研究旨在評估CDK4/6抑制劑阿貝西利聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)輔助內(nèi)分泌治療高風(fēng)險激素受體陽性HER2陰性早期乳腺癌患者的療效和安全性。美國食品藥品監(jiān)督管理局于2021年10月13日批準(zhǔn)阿貝西利用于早期高風(fēng)險的激素受體陽性HER2陰性淋巴結(jié)陽性乳腺癌。2022年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）乳腺癌大會報道了對≥4枚淋巴結(jié)陽性或1～3枚淋巴結(jié)陽性且腫瘤為3級或腫瘤＞5厘米患者中位28個月隨訪的療效數(shù)據(jù)。阿貝西利＋內(nèi)分泌治療組的浸潤癌或死亡事件風(fēng)險降低32%（風(fēng)險比：0.680，95%置信區(qū)間：0.572～0.808，P＜0.0001），3年無浸潤癌生存率絕對獲益為5.7%（88.6%比82.9%）。

　　APHINITY研究：該雙盲安慰劑隨機(jī)對照III期臨床研究探索化療＋1年雙靶向藥物（曲妥珠單抗＋帕妥珠單抗）治療或化療＋1年曲妥珠單抗單靶向藥物治療對HER2陽性早期乳腺癌患者的療效和安全性，8年總生存率為92.7%比92.0%（相差0.7%）；8年無浸潤癌生存率為88.4%比85.8%（相差2.6%）。淋巴結(jié)受累患者可對聯(lián)合帕妥珠單抗治療獲益，這些患者無浸潤癌生存率和總生存率絕對值提高4.9%和1.9%；同時，淋巴結(jié)陰性患者群體未見無浸潤癌生存和總生存的獲益。

臨床應(yīng)用或轉(zhuǎn)化價值

　　隨著早期乳腺癌治療變得越來越復(fù)雜，我們必須考慮其中一些療法的長期風(fēng)險，以指導(dǎo)臨床決策，包括這些療法對患者和醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)的經(jīng)濟(jì)壓力。隨著治療的復(fù)雜性增加，患者的治療成本也大幅增加，醫(yī)生需要考慮為患者量身定制治療，以減輕患者的藥物相關(guān)毒性和經(jīng)濟(jì)壓力，同時盡可能保證患者的預(yù)后。例如，曲妥珠單抗和帕妥珠單抗雙靶聯(lián)合抗HER2治療顯著增加了治療成本，然而，有研究表明根據(jù)患者對治療的反應(yīng)以及淋巴結(jié)受累情況進(jìn)行調(diào)整的適應(yīng)性治療方法可以避免增加藥物毒性并降低治療成本。此外，我們還需要生物標(biāo)記物來確定如何選擇和對這些療法進(jìn)行排序，以便最大限度地提高臨床獲益并限制對可治愈疾病患者的長期毒性。另一個考慮因素是，獲得癌癥治療的機(jī)會在全球范圍內(nèi)并不平等，主要是由于監(jiān)管和成本的阻力。我們迫切需要解決這些差異，以便繼續(xù)改善所有患者的預(yù)后。

展望與啟示

　　早期乳腺癌患者的治療格局正在迅速演變。在過去的幾年里，國際上批準(zhǔn)了多種新的治療方法用于治療不同的乳腺癌亞型，增加了治療選擇，并改善了早期乳腺癌患者的預(yù)后。術(shù)前免疫治療聯(lián)合化療是目前許多早期三陰性乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但仍有許多問題有待回答。例如如何找到簡便高效的生物標(biāo)記物來篩選出最佳獲益人群，如何做好新輔助與輔助治療之間的銜接，如何選擇療效好毒性低的聯(lián)合化療方案等，都是今后亟待解決的問題和研究方向。同樣的，CDK4/6抑制劑在早期激素受體陽性乳腺癌中的應(yīng)用，以及抗體綴合藥物和酪氨酸激酶抑制劑對早期HER2陽性乳腺癌的作用都還有待我們進(jìn)一步探索。總的來說，根據(jù)乳腺癌亞型、治療反應(yīng)和臨床病理特征進(jìn)行個體化治療是今后的發(fā)展方向，臨床醫(yī)生應(yīng)致力于在改善患者狀況的同時將低風(fēng)險疾病患者的毒性風(fēng)險降至最低。