【研究背景】

對(duì)于早期Her2陽(yáng)性的乳腺癌患者來(lái)說(shuō)，人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）單克隆抗體曲妥珠單抗聯(lián)合化療后，能顯著提高療效且降低疾病復(fù)發(fā)與患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)?；熉?lián)合1年的曲妥珠單抗化療已經(jīng)成為該部分患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方式。

帕妥珠單抗是人源化的單克隆抗體，其作用機(jī)制與曲妥珠單抗互補(bǔ)，能夠結(jié)合不同的結(jié)構(gòu)域。曲妥珠單抗的結(jié)合位點(diǎn)距離跨膜區(qū)域較近，可以抑制HER2二聚化,帕妥珠單抗結(jié)合二聚化結(jié)構(gòu)趨于，阻止HER2家族的其它受體出現(xiàn)異二聚化。 兩種單克隆抗體均可以導(dǎo)致抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性。 

對(duì)于HER2陽(yáng)性遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的乳腺癌來(lái)說(shuō)，將帕妥珠單抗加入曲妥珠單抗和多西他賽中，可以顯著延長(zhǎng)無(wú)疾病進(jìn)展生存和總生存。由于帕妥珠單抗的加入，患者3或4級(jí)發(fā)生性中性粒細(xì)胞減少癥、任何類型的中性粒細(xì)胞減少癥以及腹瀉增多。但是，心血管嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率與對(duì)照組類似。帕妥珠單抗與曲妥珠單抗等HER2阻滯劑，已經(jīng)成為晚期HER2陽(yáng)性患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。 

作為新輔助化療的一部分，將帕妥珠單抗加入曲妥珠單抗和多西他賽的聯(lián)合方案中，顯著提高了病理完全緩解率，這也是本研究被批準(zhǔn)上市的原因。在本文中，研究者對(duì)將帕妥珠單抗或安慰劑加入化療與曲妥珠單抗的聯(lián)合方案之中，以觀察其在早期Her2陽(yáng)性乳腺癌輔助治療中的作用。 

【研究方法】

入組的淋巴結(jié)陽(yáng)性或淋巴結(jié)陰性高風(fēng)險(xiǎn)患者隨機(jī)分組。手術(shù)組的乳腺癌患者，在化療聯(lián)合1年曲妥珠單抗的治療中，加入帕妥珠單抗或安慰劑，進(jìn)行輔助治療。研究者預(yù)估，帕妥珠單抗組的三年無(wú)疾病進(jìn)展生存率為91.8%，而安慰劑組為89.2% 。

【研究結(jié)果】

圖1 兩組患者的基線情況

在入組患者中，63%的淋巴結(jié)陽(yáng)性患者隨機(jī)分到帕妥珠單抗組(2400 例)或安慰劑組(2405 例)（見(jiàn)圖1），其余的36%為激素受體陰性患者。在帕妥珠單抗組，約有171名患者 (7.1%) 出現(xiàn)了復(fù)發(fā)，而安慰劑組出現(xiàn)該情況的為210名患者(8.7%) (HR, 0.81; 95% 可信區(qū)間 [CI], 0.66 - 1.00; P=0.045)；帕妥珠單抗組3年無(wú)疾病進(jìn)展生存率為94.1%，安慰劑組為93.2% 。在研究隊(duì)列中，淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者，帕妥珠單抗組3年無(wú)疾病進(jìn)展生存率為92.0%，安慰劑組為90.2% (疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率, 0.77; 95% CI, 0.62 － 0.96; P=0.02)。在隊(duì)列中，淋巴結(jié)陰性的患者，帕妥珠單抗組的3年無(wú)疾病進(jìn)展生存率為97.5%，安慰劑組為98.4% (疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率, 1.13; 95% CI, 0.68 － 1.86; P=0.64)。兩組中心血管事件發(fā)生率均較高。 3級(jí)及以上腹瀉主要發(fā)生在化療期間，帕妥珠單抗組高于安慰劑組 (9.8% vs. 3.7%)。

【討論】

對(duì)于早期HER2陽(yáng)性的乳腺癌來(lái)說(shuō)，帕妥珠單抗加入曲妥珠單抗和化療的聯(lián)合方案提高了輔助治療的療效。相對(duì)來(lái)說(shuō)，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的患者（淋巴結(jié)受累或激素受體陰性），其療效差異越明顯，但療效在各亞組中的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前尚無(wú)更為安全的藥物，腹瀉的發(fā)生在帕妥珠單抗組要高于安慰劑組。 

在目前用藥方案的背景下，帕妥珠單抗的使用風(fēng)險(xiǎn)為0.81，應(yīng)將其與疾病的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行權(quán)衡。值得注意的是，安慰劑組的3年無(wú)疾病進(jìn)展生存率為93.2%，高于研究者之前預(yù)估的89.2%。因此，在主要研究分析中，其比預(yù)期獲得事件發(fā)生數(shù)目的事件要長(zhǎng)。主要研究分析的中位隨訪時(shí)間為45.4個(gè)月，難以滿足全面療效評(píng)估所花費(fèi)的時(shí)間，特別是對(duì)于研究隊(duì)列中，激素受體陽(yáng)性或淋巴結(jié)陰性的患者。接下來(lái)的研究分析，則主要按照研究設(shè)計(jì)方案中的計(jì)劃進(jìn)行，對(duì)患者進(jìn)行至少10年的隨訪，在本次主要研究分析結(jié)束后的2.5年后，再進(jìn)行接下去的研究分析。 

對(duì)患者的獲益進(jìn)行分析時(shí)，應(yīng)始終將治療的療效大小與潛在的副作用相關(guān)連。帕妥珠單抗更容易導(dǎo)致腹瀉，程度大部分為輕度(1-2級(jí))。治療中斷的原因，主要考慮為出現(xiàn)了百分比為1.1的嚴(yán)重不良事件，帕妥珠單抗出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件的頻率，高于安慰劑組。本研究的陽(yáng)性結(jié)果，與NeoSphere研究中的新輔助治療結(jié)果相一致，雖然兩者的化療方案不同。在多中心、開(kāi)放的NeoSphere研究中，研究者將帕妥珠單抗加入了曲妥珠單抗和多西他賽的新輔助聯(lián)合治療方案，持續(xù)12個(gè)周，使得病理完全緩解率從29.0%顯著提高到了45.8%。在NeoSphere研究中，加入12個(gè)月帕妥珠單抗的患者，從數(shù)字層面看，其5年無(wú)疾病進(jìn)展生存率高于未加入的患者 (疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)比為0.69; 95% CI, 0.34 － 1.40)。 然而，研究者也發(fā)現(xiàn)， HER2抑制劑應(yīng)用在新輔助治療背景下時(shí)，和應(yīng)用在輔助治療背景下時(shí)，其療效結(jié)果并非完全一致。 

點(diǎn)評(píng)：

目前看來(lái)，雙靶在Her2陽(yáng)性早期乳腺癌新輔助治療中優(yōu)異的表現(xiàn)，在輔助治療中并不如人愿。

雖然對(duì)于早期Her2陽(yáng)性乳腺癌，選擇新輔助治療還是輔助治療，對(duì)預(yù)后影響無(wú)差別，但根據(jù)2017年St.Gallen專家共識(shí)，大部分專家支持對(duì)于早期Her2陽(yáng)性乳腺癌應(yīng)優(yōu)先考慮新輔助治療，因?yàn)槠洳粌H可以降期，還可以獲取藥敏信息，指導(dǎo)后續(xù)治療。

至于輔助治療，目前所要探討的則是在患者耐受前提下的最優(yōu)方案組合。根據(jù)DBCG 07-READ研究，對(duì)于激素受體陽(yáng)性的早期乳腺癌，根據(jù)TOP2基因表法分層，結(jié)果顯示對(duì)于低危患者（G1-2級(jí)或絕經(jīng)后），EC序貫T略顯優(yōu)勢(shì)，而對(duì)于高危患者（G3級(jí)或絕經(jīng)前），TC方案略優(yōu)。