深入探討CAG的發(fā)病機(jī)制、不斷探索CAG的診斷和治療新措施，對(duì)于維護(hù)胃的功能、促進(jìn)全民健康具有重要的意義。

慢性萎縮性胃炎(chronic atrophic gastritis，CAG)以胃黏膜腺體減少為主要病理特征，部分患者進(jìn)一步發(fā)生胃黏膜腸化生(gastric intestinal metaplasia，GIM)，顯著增加胃癌尤其是腸型胃癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。針對(duì)14項(xiàng)前瞻性隨訪研究的meta分析顯示，CAG的年發(fā)病率為0~10.9%，胃癌高發(fā)區(qū)人群和幽門(mén)螺桿菌感染者的CAG發(fā)病率較高。包含107項(xiàng)研究的meta分析表明，CAG的全球患病率為33%，其中，胃癌高發(fā)國(guó)家的CAG患病率顯著高于胃癌低發(fā)國(guó)家(42%比23%)，幽門(mén)螺桿菌感染者的CAG患病率顯著高于未感染者(46%比17%)。我國(guó)是胃癌高發(fā)國(guó)家，成人幽門(mén)螺桿菌感染率約為50%。因此，在我國(guó)CAG是常見(jiàn)病和高發(fā)病。本文僅就CAG的研究歷程、診治現(xiàn)狀和臨床難點(diǎn)進(jìn)行述評(píng)，以探討CAG的臨床處置策略。

CAG的前世

——病因與臨床表現(xiàn)

CAG在20世紀(jì)80年代以前被稱(chēng)為自身免疫性胃炎，一方面是由于當(dāng)時(shí)尚未發(fā)現(xiàn)和確定幽門(mén)螺桿菌對(duì)慢性胃炎的致病作用，另一方面是由于部分CAG患者外周血中存在抗壁細(xì)胞和抗內(nèi)因子的自身抗體。自身免疫性胃炎的病理特征是胃黏膜腺體的分泌細(xì)胞因自身免疫攻擊而大量丟失。壁細(xì)胞和主細(xì)胞等分泌細(xì)胞主要位于胃體和胃底，故自身免疫性胃炎的胃黏膜萎縮主要發(fā)生在胃體和胃底，而胃竇部常常沒(méi)有萎縮。研究表明，自身反應(yīng)性的輔助性T細(xì)胞負(fù)責(zé)攻擊和殺傷壁細(xì)胞和主細(xì)胞，而抗壁細(xì)胞自身抗體和抗內(nèi)因子自身抗體并不參與自身免疫性胃炎的發(fā)病。

自身免疫性胃炎并不能完全代表CAG，因?yàn)槌Ｒ?jiàn)的CAG多始于胃竇部，并逐漸向胃體和胃底蔓延。這一困擾臨床醫(yī)師多年的難題，因幽門(mén)螺桿菌的發(fā)現(xiàn)迎刃而解。幽門(mén)螺桿菌的感染多始于兒童時(shí)期，雖然存在一定比例的自發(fā)性清除，但多數(shù)感染者胃內(nèi)長(zhǎng)期存在幽門(mén)螺桿菌定植。持續(xù)性的幽門(mén)螺桿菌感染會(huì)導(dǎo)致胃黏膜的慢性炎癥，部分患者進(jìn)一步演變?yōu)镃AG。由于幽門(mén)螺桿菌在胃內(nèi)呈灶性定植，其感染所導(dǎo)致的CAG早期多呈灶性分布，后期才融合成片。研究表明，幽門(mén)螺桿菌誘導(dǎo)胃黏膜萎縮和GIM的機(jī)制主要有2個(gè)方面：一方面借助其毒力因子對(duì)胃黏膜上皮細(xì)胞造成直接損傷，另一方面通過(guò)引起炎癥反應(yīng)間接發(fā)揮作用。

幽門(mén)螺桿菌感染和自身免疫損傷是CAG的2個(gè)主要致病因素。自身免疫性胃炎又稱(chēng)A型萎縮性胃炎，單純由幽門(mén)螺桿菌感染引起的CAG又稱(chēng)B型萎縮性胃炎。需要注意的是，部分患者可能同時(shí)存在這2種致病因素，從而使得胃黏膜萎縮狀態(tài)較單一致病因素所致萎縮更為復(fù)雜。自身免疫性胃炎在歐美發(fā)達(dá)國(guó)家常見(jiàn)而在我國(guó)少見(jiàn)，但歐美國(guó)家幽門(mén)螺桿菌感染率約為30%，遠(yuǎn)低于我國(guó)。可以預(yù)見(jiàn)的是，隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)發(fā)展、衛(wèi)生條件改善、飲食習(xí)慣變化和幽門(mén)螺桿菌根除治療的推廣，我國(guó)的幽門(mén)螺桿菌感染率會(huì)逐漸下降，幽門(mén)螺桿菌相關(guān)的CAG患者也會(huì)逐漸減少，而自身免疫性胃炎患者可能會(huì)逐漸增多。

CAG的臨床表現(xiàn)輕重不一。一般認(rèn)為，約70%的CAG患者并無(wú)明顯的臨床癥狀和體征，這可能與胃黏膜分泌細(xì)胞的丟失是一個(gè)緩慢和漸進(jìn)的過(guò)程有關(guān)。CAG常見(jiàn)的表現(xiàn)是消化不良和貧血。消化不良多表現(xiàn)為上腹痛、上腹部燒灼感、早飽或餐后不適等。貧血包括營(yíng)養(yǎng)性貧血和缺鐵性貧血。就自身免疫性胃炎患者而言，由于其內(nèi)因子缺乏致維生素B12吸收障礙而常出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)性貧血，晚期的自身免疫性胃炎可合并鐵吸收不良和缺鐵性貧血。

幽門(mén)螺桿菌相關(guān)的CAG常出現(xiàn)缺鐵性貧血，可能原因包括幽門(mén)螺桿菌感染導(dǎo)致胃黏膜微小糜爛引起隱性失血，幽門(mén)螺桿菌競(jìng)爭(zhēng)性利用膳食中的鐵，低酸環(huán)境降低鐵的生物利用度，以及慢性胃炎導(dǎo)致鐵調(diào)素增多等。此外，自身免疫性胃炎患者可能因維生素B12缺乏而出現(xiàn)外周性神經(jīng)病變，還可合并橋本甲狀腺炎，或出現(xiàn)高同型半胱氨酸血癥。

CAG的今生

——診斷、監(jiān)測(cè)和治療

胃鏡和活體組織檢查(以下簡(jiǎn)稱(chēng)活檢)是診斷CAG的主要方法。病理組織學(xué)檢查是診斷CAG的金標(biāo)準(zhǔn)，但其準(zhǔn)確度嚴(yán)重依賴(lài)于內(nèi)鏡醫(yī)師對(duì)CAG的認(rèn)識(shí)及其胃黏膜活檢技術(shù)水平。部分內(nèi)鏡醫(yī)師更傾向于單獨(dú)依靠胃鏡檢查對(duì)CAG進(jìn)行診斷，除可疑腫瘤性病變外，一般不進(jìn)行胃黏膜活檢。即使進(jìn)行活檢，也常常由于活檢數(shù)量不足或部位不合適導(dǎo)致病理學(xué)診斷的準(zhǔn)確度降低。

一般來(lái)說(shuō)，建議按照慢性胃炎的新悉尼系統(tǒng)在胃竇部(距幽門(mén)2~3 cm處)大彎、胃竇部(距幽門(mén)2~3 cm處)小彎、胃角、胃體大彎(距賁門(mén)8 cm處)、胃體小彎(距胃角4 cm處)各取1塊組織進(jìn)行活檢，并對(duì)炎癥、活動(dòng)性、萎縮、腸化生和幽門(mén)螺桿菌感染等5項(xiàng)指標(biāo)逐一進(jìn)行病理學(xué)評(píng)估。一項(xiàng)包含1 330例患者的研究表明，以病理學(xué)診斷為參照，普通白光內(nèi)鏡診斷胃竇萎縮的靈敏度和特異度分別為61.5%和57.7%，診斷胃體萎縮的靈敏度和特異度分別為46.8%和76.4%。普通白光內(nèi)鏡對(duì)GIM的診斷效能比診斷萎縮低。高清、放大、電子染色和化學(xué)染色等技術(shù)可以顯著提高內(nèi)鏡對(duì)CAG和GIM的診斷效能，其診斷GIM的靈敏度和特異度分別為42%~90%和67%~100%。考慮到胃鏡診斷效能的有限性，建議對(duì)有明顯胃竇部黏膜萎縮或腸化生、萎縮累及胃體或有胃癌家族史的CAG患者進(jìn)行胃黏膜活檢。

血清學(xué)標(biāo)志物檢測(cè)是診斷CAG的有益補(bǔ)充，常用的標(biāo)志物組合包括胃蛋白酶原(pepsinogen，PG)Ⅰ、PGⅡ、胃泌素17和幽門(mén)螺桿菌抗體。分泌PGⅠ的細(xì)胞主要位于胃底和胃體，分泌PGⅡ的細(xì)胞廣泛分布于胃和十二指腸近端黏膜，使得PGⅠ和胃蛋白酶原Ⅰ與Ⅱ比值(pepsinogen ratio，PGR)能夠反映胃體和胃底的分泌功能與萎縮狀態(tài)。分泌胃泌素17的G細(xì)胞主要位于胃竇部，其水平較好地反映了胃竇部的黏膜萎縮狀態(tài)。PGⅠ、PGⅡ、PGR、胃泌素17、幽門(mén)螺桿菌抗體5項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合可將胃分為正常胃黏膜、非萎縮性胃炎、胃竇萎縮性CAG、胃體萎縮性CAG、胃竇和胃體均有萎縮的CAG 5種狀態(tài)。5項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合診斷CAG的靈敏度和特異度分別為60%~70%和80%~90%，在歐美國(guó)家常被用于消化不良癥狀初診患者的一線診斷。在我國(guó)，由于胃鏡價(jià)格低廉和醫(yī)療環(huán)境等因素的影響，常首選胃鏡檢查而非血清學(xué)標(biāo)志物進(jìn)行診斷。

CAG和GIM是Correa模型中胃癌發(fā)生的重要階段。一般認(rèn)為，在包括我國(guó)在內(nèi)的胃癌高發(fā)國(guó)家和地區(qū)，接受胃鏡檢查者中有20%~25%的患者存在GIM。一項(xiàng)包括338 911例患者、平均隨訪10年的隊(duì)列研究表明，CAG和GIM發(fā)生胃癌的風(fēng)險(xiǎn)值分別為4.5和6.2倍。據(jù)估算，在東亞的胃癌高發(fā)國(guó)家，CAG和GIM的年癌變率分別為1.8%和10%。因此，應(yīng)對(duì)CAG和GIM進(jìn)行合理的監(jiān)測(cè)，以期早期發(fā)現(xiàn)癌變。對(duì)于未經(jīng)胃鏡檢查的人群，可以采用PGⅠ、PGⅡ、PGR、胃泌素17、幽門(mén)螺桿菌抗體5項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，其中的高風(fēng)險(xiǎn)人群應(yīng)進(jìn)一步接受胃鏡檢查。國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，根據(jù)上述5項(xiàng)指標(biāo)具體數(shù)值進(jìn)行分層和積分，或在上述5項(xiàng)指標(biāo)基礎(chǔ)上進(jìn)一步聯(lián)合年齡、性別和飲食習(xí)慣，均可以提高胃癌預(yù)測(cè)價(jià)值。

對(duì)于接受胃鏡檢查的患者，應(yīng)根據(jù)活檢病理學(xué)檢查進(jìn)行胃炎評(píng)價(jià)系統(tǒng)(operative link for gastritis assessment，OLGA)與基于腸化生的胃炎評(píng)價(jià)系統(tǒng)(operative link for gastric intestinal metaplasia assessment，OLGIM)評(píng)估。一項(xiàng)隨訪5年的前瞻性研究表明，OLGA/OLGIM Ⅲ~Ⅳ期的CAG患者癌變風(fēng)險(xiǎn)值為20.7倍。因此，臨床上應(yīng)重視對(duì)CAG患者進(jìn)行活檢和OLGA/OLGIM評(píng)估，并加強(qiáng)對(duì)OLGA/OLGIM Ⅲ~Ⅳ期患者的胃鏡隨訪和監(jiān)測(cè)。

既往認(rèn)為GIM是不可逆轉(zhuǎn)的。多數(shù)幽門(mén)螺桿菌相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，根除幽門(mén)螺桿菌能夠在一定程度上逆轉(zhuǎn)胃黏膜萎縮，但對(duì)GIM無(wú)明顯影響；根除幽門(mén)螺桿菌能夠顯著降低慢性胃炎患者的胃癌發(fā)病率，但GIM的存在顯著降低了根除治療對(duì)胃癌的預(yù)防效應(yīng)；根除幽門(mén)螺桿菌后仍然存在的GIM是胃癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。新近研究表明，根除幽門(mén)螺桿菌能否逆轉(zhuǎn)GIM與隨訪觀察的時(shí)間長(zhǎng)短密切相關(guān)，GIM在幽門(mén)螺桿菌根除治療5年后發(fā)生了顯著改善。此外，即使發(fā)生了GIM，根除幽門(mén)螺桿菌仍在一定程度上降低了胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。然而，如何在短期內(nèi)逆轉(zhuǎn)GIM仍然是一道不可逾越的鴻溝。

直至2012年，羔羊胃提取物維生素B12膠囊治療CAG的Ⅳ期臨床試驗(yàn)打破了這一'魔咒'。這是一項(xiàng)由17家三級(jí)甲等醫(yī)院參加的全國(guó)多中心臨床研究，以幽門(mén)螺桿菌陰性的CAG患者為研究對(duì)象，采用安慰劑對(duì)照雙盲設(shè)計(jì)，共納入850例CAG患者，其中567例接受羔羊胃提取物維生素B12膠囊治療半年，另283例接受安慰劑作為對(duì)照，以定標(biāo)活檢的病理學(xué)變化為主要終點(diǎn)。結(jié)果表明，藥物治療組有近70%的患者萎縮和GIM病理評(píng)分下降1分以上，50%以上的藥物治療組患者GIM評(píng)分下降>2分，治療有效率顯著高于對(duì)照組。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，以O(shè)LGA/OLGIM分期降低為有效標(biāo)準(zhǔn)，羔羊胃提取物維B12膠囊治療半年和1年后，OLGA有效率分別為49.7%和56.4%，OLGIM有效率分別為32.9%和41.8%。

因此，對(duì)于CAG伴GIM的患者，在根除幽門(mén)螺桿菌等去除病因的基礎(chǔ)上，應(yīng)進(jìn)一步考慮使用羔羊胃提取物維B12膠囊進(jìn)行逆轉(zhuǎn)治療。

癥狀嚴(yán)重程度與胃黏膜病變程度不一致是CAG患者臨床表現(xiàn)的重要特點(diǎn)之一。原因涉及多個(gè)方面，最重要的是精神心理因素。許多CAG和GIM患者因不能正確理解網(wǎng)上相關(guān)科普資料而產(chǎn)生'恐癌'心理，或者因工作與生活壓力而產(chǎn)生'腸-腦互動(dòng)'異常，在很大程度上加重了癥狀。對(duì)300例慢性胃炎患者的分析發(fā)現(xiàn)，CAG和GIM患者的焦慮發(fā)生率顯著高于非萎縮性胃炎患者，GIM患者的抑郁發(fā)生率顯著高于CAG和非萎縮性胃炎患者，CAG和GIM患者的精神特征多表現(xiàn)為精神質(zhì)、外向型、情緒不穩(wěn)定和掩飾傾向。這提示CAG和GIM與精神心理因素密切相關(guān)，對(duì)于伴有明顯抑郁/焦慮狀態(tài)的患者應(yīng)加用抗抑郁藥或抗焦慮藥進(jìn)行治療。

CAG的未來(lái)

——難點(diǎn)與展望

識(shí)別胃癌高危的CAG或GIM患者是實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)預(yù)防的關(guān)鍵?；赑GⅠ、PGⅡ、PGR、胃泌素17、幽門(mén)螺桿菌抗體5項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，最多12%的高風(fēng)險(xiǎn)患者會(huì)被檢出胃癌，OLGA/OLGIM Ⅲ~Ⅳ期的高風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)展率僅為17.5%，提示大部分CAG或GIM患者可能會(huì)長(zhǎng)期保持穩(wěn)定，僅少部分患者最終演變?yōu)槲赴?。如何識(shí)別這少部分最終會(huì)癌變的CAG或GIM患者是未來(lái)應(yīng)當(dāng)解決的重要問(wèn)題。MG7是針對(duì)胃癌細(xì)胞的一種單克隆抗體，其抗原MG7-Ag在CAG、GIM、異型增生和胃癌組織中的表達(dá)水平逐級(jí)升高。隨訪研究表明，MG7-Ag能夠提早5年預(yù)警胃癌，MG7-Ag單一標(biāo)志物預(yù)測(cè)CAG患者癌變的風(fēng)險(xiǎn)值為30倍。以最終發(fā)生胃癌的GIM患者（高危GIM）為研究對(duì)象，以隨訪時(shí)未發(fā)生胃癌的同期GIM患者為對(duì)照，研究發(fā)現(xiàn)，MG7-Ag聯(lián)合人類(lèi)端粒酶反轉(zhuǎn)錄酶和三葉因子家族2識(shí)別高危GIM的靈敏度和特異度分別為88.2%和100.0%。重要的是，MG7-Ag也存在于患者的血清中，為CAG癌變的血清學(xué)預(yù)警提供了可能。

CAG和GIM致病因素的全面鑒定是實(shí)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)治療的重要保證。盡可能多地祛除病因是治療CAG和GIM有效措施。除遺傳因素、感染因素（包括幽門(mén)螺桿菌感染和EB病毒感染）、飲食和生活因素外，膽汁反流應(yīng)當(dāng)受到足夠的重視。大樣本量的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，膽汁反流的檢出率和嚴(yán)重程度在慢性胃炎、癌前病變和胃癌中逐級(jí)升高，內(nèi)鏡下可見(jiàn)的膽汁反流是胃黏膜病變進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。基礎(chǔ)研究也發(fā)現(xiàn)，膽汁酸可以通過(guò)調(diào)節(jié)微小RNA和轉(zhuǎn)錄因子而促進(jìn)GIM的發(fā)生和表型維持。然而，膽汁反流通常是間斷出現(xiàn)的，導(dǎo)致臨床上難以對(duì)患者進(jìn)行持續(xù)的反流監(jiān)測(cè)。

一般來(lái)說(shuō)，當(dāng)上腹部隱痛或不適感在餐后或夜間加重、伴有胸骨后反流和燒灼感、質(zhì)子泵抑制劑難以緩解、晨起時(shí)口苦口干或直接嘔吐膽汁，往往提示膽汁反流的存在。對(duì)于膽汁反流的治療，除使用質(zhì)子泵抑制劑、促胃腸動(dòng)力藥物、中和膽汁的黏膜保護(hù)劑、熊去氧膽酸制劑外，可酌情考慮聯(lián)合應(yīng)用抗抑郁藥或抗焦慮藥。目前，膽汁反流的發(fā)生機(jī)制和影響因素仍未完全闡明，關(guān)于膽汁酸致胃黏膜病變進(jìn)展的分子機(jī)制研究也剛剛起步。期待著更多的基礎(chǔ)與臨床研究關(guān)注膽汁反流這一致病因素，為CAG和GIM的病因治療提供更多的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

明確胃微生態(tài)在疾病發(fā)生中的作用是實(shí)現(xiàn)CAG或GIM診治突破的關(guān)鍵。在未感染幽門(mén)螺桿菌的胃內(nèi)，微生物豐度從高到低依次為厚壁菌門(mén)、放線菌門(mén)、擬桿菌門(mén)、變形桿菌門(mén)和梭形菌門(mén)，其中變形桿菌門(mén)豐度約為15%。幽門(mén)螺桿菌所在的螺桿菌科屬于變形桿菌門(mén)。幽門(mén)螺桿菌感染后，變形桿菌門(mén)在胃微生物的豐度>95%。從科水平來(lái)看，螺桿菌科的豐度在幽門(mén)螺桿菌陽(yáng)性慢性非萎縮性胃炎為97%，在幽門(mén)螺桿菌陽(yáng)性CAG為62%。根除幽門(mén)螺桿菌后，胃微生態(tài)的Shannon指數(shù)和系統(tǒng)發(fā)育多樣性指數(shù)均顯著增高，螺桿菌科的豐度降至6.9%，但非幽門(mén)螺桿菌的變形桿菌豐度卻升至51.7%。這提示，根除幽門(mén)螺桿菌并不能使胃微生態(tài)完全恢復(fù)至未感染時(shí)的狀態(tài)。

多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，胃微生態(tài)與胃黏膜病變的進(jìn)展密切相關(guān)。然而，除幽門(mén)螺桿菌外，其他胃微生物如何影響CAG、GIM和胃癌的發(fā)生仍需研究探討，胃微生物能否作為CAG和GIM診斷與治療的靶點(diǎn)也需更多研究證據(jù)。

胃是消化系統(tǒng)的重要器官，也是腸-腦互動(dòng)的重要參與者。深入探討CAG的發(fā)病機(jī)制、不斷探索CAG的診斷和治療新措施，對(duì)于維護(hù)胃的功能、促進(jìn)全民健康具有重要的意義。