三陰性乳腺癌（TNBC）惡性程度高、預(yù)后差。目前晚期TNBC一線治療仍以化療為主，盡管既往諸如IMpassion 130研究、KEYNOTE-355研究揭示了免疫聯(lián)合化療在晚期TNBC一線治療中的重要價值^[1]。但是對于一線化療或免疫治療后進(jìn)展的晚期TNBC患者，其治療選擇有限。2022年5月，《Nature Communications》【IF 14.919】雜志正式刊出了中國科學(xué)院院士、中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院院長宋爾衛(wèi)教授和中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院乳腺外科劉潔瓊教授團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)多中心、單臂、前瞻性、Ⅱ期臨床研究^[2]，結(jié)果顯示卡瑞利珠單抗+阿帕替尼+艾立布林用于多線治療失敗后的TNBC具有顯著獲益，其客觀緩解率（ORR）為37.0%，疾病控制率（DCR）為87.0%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）長達(dá)8.1個月，有望成為晚期TNBC后線治療新選擇?；诖吮尘埃t(yī)學(xué)界腫瘤頻道特邀劉潔瓊教授就該研究的相關(guān)問題發(fā)表真知灼見。

劉潔瓊教授強(qiáng)調(diào)，針對PD-L1陽性晚期TNBC的患者，目前指南^[3]主要推薦免疫聯(lián)合化療一線治療，而在后線中基于免疫治療的研究探索均不理想。例如KEYNOTE-119研究^[4]發(fā)現(xiàn)，盡管帕博利珠單抗單藥治療的緩解持續(xù)時間長于化療，但其單藥治療即使在CPS≥20的患者中，ORR（26.3%）和中位PFS（3.4個月）仍未獲得較大改善。免疫單藥上的失利也進(jìn)一步提示了免疫聯(lián)合治療對于改善TNBC疾病控制的重要性。但在ENHANCE 1研究^[5]中，帕博利珠單抗+艾立布林作為晚期TNBC二線/三線治療方案還是未能交出滿意答卷，其ORR（21.8%）、疾病控制率（DCR，50.5%）、中位PFS（4.1個月）仍有待進(jìn)一步提高。

盡管單藥或雙藥化療和sacituzumab govitecan（SG，Trop-2靶向抗體藥物偶聯(lián)物）是目前指南推薦針對晚期TNBC患者二線或二線以上治療選擇。但是單藥化療的ORR獲益范圍為5%-26.6%，二聯(lián)化療為22.2%-31.6%，SG為31.0%，并且這些藥物治療的中位PFS范圍為1.7至5.6個月^[2]?？偟亩裕壳皩τ谕砥赥NBC后線治療尚存在較大未被滿足的治療需求。

既往劉潔瓊教授團(tuán)隊(duì)發(fā)表在《CLINICAL CANCER RESEARCH》上的基礎(chǔ)研究表明，在多個小鼠模型中，低劑量的抗血管生成治療可以通過使血管正?；?、增加CD8+ T細(xì)胞和B細(xì)胞浸潤以及免疫細(xì)胞上PD-1的表達(dá)來增加PD-1抑制劑治療的療效^[6]?？寡苌伤幬锖兔庖邫z查點(diǎn)抑制劑之間的協(xié)同作用，在宋爾衛(wèi)院士和劉潔瓊教授團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)卡瑞利珠單抗（PD-1抑制劑）+阿帕替尼（血管內(nèi)皮生長因子受體2[VEGFR2]酪氨酸激酶抑制劑）治療晚期TNBC的II期臨床研究^[7]中得到了很好的驗(yàn)證，針對既往在晚期疾病階段接受過不超過2線化療的患者，該聯(lián)合方案的ORR高達(dá)43.3%，但是中位PFS仍不理想（3.7個月）。因而該聯(lián)合方案還有待優(yōu)化?！拔覀冇X得還應(yīng)該在雙藥聯(lián)合的基礎(chǔ)上再加一個化療”，劉潔瓊教授補(bǔ)充道。

具體聯(lián)合什么化療藥物呢，劉潔瓊教授進(jìn)一步表示，鑒于基礎(chǔ)研究顯示抗血管生成治療能夠重塑腫瘤血管，使腫瘤脈管系統(tǒng)正?；?，從而改善腫瘤免疫微環(huán)境。而既往已有臨床前證據(jù)顯示艾立布林可誘導(dǎo)小鼠模型的腫瘤血管重塑和正常化，與抗血管生成藥物具有協(xié)同機(jī)制。不僅如此，既往EMBRACE和301試驗(yàn)的結(jié)果顯示，針對包括TNBC在內(nèi)的晚期乳腺癌患者，與其他常見化療藥物相比，艾立布林單藥治療顯著延長了PFS和OS，且不良反應(yīng)可耐受^[2]。而事實(shí)上，免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合抗血管生成和化療在其他實(shí)體瘤中已經(jīng)顯示出了良好的抗腫瘤活性和安全性特征。據(jù)此，“我們推測在卡瑞利珠單抗+阿帕替尼基礎(chǔ)上再聯(lián)合艾立布林后線治療晚期TNBC可能會更加有效?”。

在這項(xiàng)多中心II期試驗(yàn)（NCT04303741）^[2]中，入組了46例既往接受過治療的晚期TNBC患者，接受卡瑞利珠單抗200 mg（第1天）和阿帕替尼250 mg每日一次，加艾立布林1.4 mg/m2（第1天和第8天），21天為一個周期，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性。主要終點(diǎn)為根據(jù)RECIST 1.1評估的ORR，次要終點(diǎn)包括毒性反應(yīng)、DCR、臨床獲益率（CBR）、PFS和1年總生存期（OS）。

結(jié)果顯示，晚期疾病階段的中位既往化療線數(shù)為3，17.4%的患者既往接受過PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療治療晚期疾病。ORR為37.0%（17/46），DCR為87.0%（40/46），中位PFS達(dá)8.1個月。該研究的探索性亞組分析顯示，不同亞組的ORR和PFS獲益基本一致，包括是否存在肝轉(zhuǎn)移、既往治療線數(shù)、無病間期和根據(jù)CPS評分定義的亞組。46例患者中的19例（41.3%）發(fā)生3/4級治療相關(guān)不良事件?？偟亩?，卡瑞利珠單抗+阿帕替尼+艾立布林在既往接受過多線治療的晚期TNBC患者中顯示出極具前景的療效和良好的安全性特征。

深入分析該研究成果，劉潔瓊教授總結(jié)出以下亮點(diǎn)：從療效上看，首先，該研究取得了目前來說在晚期TNBC后線治療研究中的最好數(shù)據(jù)。雖然中位治療線數(shù)為3線，但實(shí)際上研究還入組了多達(dá)7線、8線的患者，并且還入組了腦轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移等預(yù)后較差的難治患者，總體而言入組患者的腫瘤負(fù)荷較高，治療難度較大。但即便如此，卡瑞利珠單抗+阿帕替尼+艾立布林三聯(lián)方案已然取得了亮眼成績，中位PFS長達(dá)8.1個月，數(shù)值上優(yōu)于目前晚期TNBC的后線標(biāo)準(zhǔn)治療方案，開創(chuàng)了晚期TNBC后線治療獲益的新高度。

其次，既往免疫聯(lián)合化療治療TNBC的相關(guān)研究探索中，往往基于免疫治療的方案僅針對PD-L1表達(dá)陽性患者才具有顯著治療獲益，但是這項(xiàng)研究中，ORR/PFS獲益并不依賴于PD-L1狀態(tài)，也就是說PD-L1表達(dá)陰性患者同樣能從卡瑞利珠單抗+阿帕替尼+艾立布林的治療中充分獲益。

不僅如此，研究中有8例患者（17.4%）在既往晚期疾病治療中接受PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療后發(fā)生進(jìn)展。這8例患者中有2例達(dá)到部分緩解（PR），5例為疾病穩(wěn)定（SD）。提示卡瑞利珠單抗+阿帕替尼+艾立布林三聯(lián)方案可能對既往免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐藥的患者具有抗腫瘤活性，這值得進(jìn)一步研究。

最后，在安全性方面，患者整體耐受性良好，并未出現(xiàn)新的安全性信號。

如前所述，晚期TNBC的后線治療選擇有限，而上述研究表明，即使在PD-L1陰性或者經(jīng)包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑在內(nèi)的多線治療后進(jìn)展的患者中，卡瑞利珠單抗+阿帕替尼+艾立布林仍然取得了顯著的生存獲益（PFS長達(dá)8.1個月），該方案有望成為化療、Trop-2靶向ADC藥物之外，針對晚期TNBC后線治療的新選擇。

劉潔瓊教授還強(qiáng)調(diào)道：“除了臨床研究的入組人群，我們也有很多真實(shí)世界案例證實(shí)了該三聯(lián)方案的有效性，包括我們醫(yī)院很多醫(yī)生也在應(yīng)用，并且很多患者能獲得完全緩解（CR），有患者獲得CR已經(jīng)超過2年，并且隨著隨訪時間推移，還將進(jìn)一步延長。這也提示免疫治療一旦起效，患者的持續(xù)獲益時間比較長，總體獲益可能會遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于化療和Trop-2靶向ADC藥物。

不僅如此，三聯(lián)方案的費(fèi)用并不高，其中艾立布林已經(jīng)納入醫(yī)保，卡瑞利珠單抗和阿帕替尼作為本土創(chuàng)新藥，每個月的治療費(fèi)用相比其他方案也有很大的優(yōu)勢，這對于晚期TNBC患者無疑也是很大的福音。”

按照目前指南推薦的晚期TNBC一線治療策略，對于PD-L1表達(dá)陽性患者，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療可能是值得嘗試的治療選擇。而在后線方案選擇中，不管是針對PD-L1表達(dá)陽性或者陰性的患者，卡瑞利珠單抗+阿帕替尼+艾立布林都顯示出巨大治療潛力。并且針對BRCA1/2胚系突變的晚期TNBC患者，卡瑞利珠單抗+阿帕替尼+氟唑帕利的研究正在積極開展中。因此，即便是在ADC藥物火熱發(fā)展的當(dāng)下，以卡瑞利珠單抗為基礎(chǔ)的免疫聯(lián)合方案在晚期TNBC治療領(lǐng)域仍然具有較大的治療空間。劉潔瓊教授再次指出：“卡瑞利珠單抗作為一種免疫治療手段，起效時間較長，這一點(diǎn)在既往我們開展的卡瑞利珠單抗+阿帕替尼的II期臨床研究^[7]中也有很好的體現(xiàn)，研究納入的30例患者（連續(xù)劑量組）中，有3例患者的起效時間長達(dá)4年。由此看來，免疫治療具有的較長起效時間也是ADC類藥物難以達(dá)到的。”

除了晚期TNBC，免疫治療聯(lián)合化療在TNBC新輔助治療領(lǐng)域也展開了積極探索，并且這種聯(lián)合方案已經(jīng)寫入指南，盡管指南推薦的免疫治療藥物為帕博利珠單抗，但是考慮該藥物價格昂貴，對于很多國內(nèi)患者而言經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較大，而卡瑞利珠單抗相比之下價格更低，患者更容易接受。綜上，以卡瑞利珠單抗為基礎(chǔ)的免疫聯(lián)合治療不管在晚期還是早期TNBC治療領(lǐng)域都具有較大治療價值。

劉潔瓊教授感謝中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院林穎教授、以及海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬上海長海醫(yī)院李恒宇教授對本研究的大力支持。

專家簡介

劉潔瓊 教授

中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院乳腺外科副教授

中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院乳腺中心診斷科副主任

博士生導(dǎo)師（擬聘）廣東省杰出青年醫(yī)學(xué)人才

2017年CSCO “35 under 35”最具潛力腫瘤醫(yī)生

中華醫(yī)學(xué)會腫瘤分會乳腺學(xué)組青年委員

CSCO轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)專委員會委員

中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會青年學(xué)者

中國康復(fù)醫(yī)學(xué)會修復(fù)重建外科專委會體表腫瘤學(xué)組委員

中國女醫(yī)師協(xié)會腫瘤專委會委員

2008-2010哈佛大學(xué)麻省總醫(yī)院聯(lián)合培養(yǎng)博士

2014-2015年約翰霍普金斯醫(yī)院乳腺中心博士后

以第一或通訊作者在NC、PNAS、CCR、JITC等雜志發(fā)表SCI論文31篇，主持科研基金9項(xiàng)

專家簡介

宋爾衛(wèi) 教授

中國科學(xué)院院士 教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，學(xué)科帶頭人，劉潔瓊教授團(tuán)隊(duì)

中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院院長.

中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院院長

逸仙乳腺腫瘤醫(yī)院院長

中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會副主任委員

中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）乳腺癌專家委員會主任委員

中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會乳腺外科醫(yī)師委員會副主任委員

中國抗癌協(xié)會腫瘤轉(zhuǎn)移專業(yè)委員會副主任委員

廣東省醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會副主任委員

何梁何利科學(xué)與技術(shù)創(chuàng)新獎，國家衛(wèi)生計生突出貢獻(xiàn)中青年專家，美國中華醫(yī)學(xué)基金會(CMB)杰出教授，國家首批中青年科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才，全國優(yōu)秀科技工作者。

【專長】擅長乳腺癌根治手術(shù)，包括乳房切除術(shù)保乳的根治性手術(shù);乳腺癌的輔助化學(xué)治療、內(nèi)分泌治療以及晚期乳腺癌的綜合治療。主要從事乳腺癌早期診斷，包括BRCA1和BRCA2基因突變對家族性乳腺癌和血清蛋白指紋圖對乳腺癌的早期診斷，以及乳腺癌的微創(chuàng)治療和生物治療，包括RNAF擾療法等的研究。