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*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考 艾立布林引領(lǐng)晚期三陰性乳腺癌治療新選擇！三陰性乳腺癌（TNBC）是一種乳腺癌中侵襲性最強，預(yù)后最差的乳腺癌亞型，占到了全部乳腺癌的15%-20%，一旦發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，其中位生存期不足1年。TNBC治療效果較差的原因之一是常伴有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，另外一個原因很大程度上是由于缺乏有效的治療藥物。
近期，中山大學(xué)孫逸仙紀念醫(yī)院劉潔瓊教授團隊發(fā)起的探索艾立布林聯(lián)合卡瑞利珠單抗以及阿帕替尼治療晚期三陰性乳腺癌（aTNBC）患者的多中心、單臂的臨床試驗結(jié)果在“乳腺癌盛會”圣安東尼奧乳腺癌大會（SABCS）上正式公布（摘要號：P2-14-08），為aTNBC的患者帶來了全新希望，“醫(yī)學(xué)界”特邀劉潔瓊教授詳解該試驗的臨床意義與價值。此前劉潔瓊教授團隊開展的PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗＋VEGFR-2抑制劑阿帕替尼連續(xù)給藥治療aTNBC的研究（NCT03394287）結(jié)果顯示：客觀緩解率（ORR）達43.3%，疾病控制率（DCR）高達63.3%，尤其治療前腫瘤浸潤淋巴細胞比例>10%與≤10%的患者相比，ORR更高[1]。該試驗結(jié)果的出爐給全球乳腺癌研究者提供了全新思路——免疫治療聯(lián)合抗血管生成治療或能夠提供aTNBC患者更多獲益，但連續(xù)給藥隊列無進展生存期（PFS）僅為3.7個月（95% CI 2.0-6.4） 。
然而，劉潔瓊教授團隊的探索并不止步于此，“雖然此前的研究展現(xiàn)出了相當可觀的ORR和DCR獲益，但畢竟該方案是一個'chemo-free’的治療方案，患者的PFS和總生存（OS）改善并不理想，因此仍需加入化療。”劉潔瓊教授談道。如何選取合適的化療藥物使得增效的同時不疊加毒副作用？如何延長OS的同時保障患者的生活質(zhì)量（QoL）？是劉潔瓊教授團隊進一步探索的問題。劉潔瓊教授說道：“我們選擇艾立布林的原因是其高效低毒的特性——從藥物機制上來看，艾立布林作為新型微管抑制劑與傳統(tǒng)微管類藥物作用機制有較大不同，艾立布林能夠改善腫瘤的微環(huán)境，增加免疫細胞的浸潤同時重塑血管，通過改善腫瘤血液灌注，提升序貫抗腫瘤藥物的組織滲透率，與抗HER2藥物、抗VEGF藥物、化療藥物有良好的協(xié)同作用，達到1+1＞2的增效作用。從循證醫(yī)學(xué)證據(jù)上來看，EMBRACE研究[2]和301研究[3]發(fā)現(xiàn)艾立布林單藥較其他常用化療藥物治療既往接受過多線治療的晚期乳腺癌患者能夠顯著延長OS，安全性更佳，且TNBC患者獲益更加顯著?！?/span>基于既往研究結(jié)果以及臨床未被滿足的治療需求，劉潔瓊教授團隊發(fā)起了一項Ⅱ期試驗，旨在于探索艾立布林聯(lián)合卡瑞利珠單抗以及阿帕替尼在既往接受過多線治療的aTNBC患者中的療效和安全性（NCT04303741）。本研究入組既往接受過至少一線全身治療的aTNBC女性患者。治療周期為21天，入組患者在治療周期第1天接受卡瑞利珠單抗200 mg（iv，體重低于50 kg的患者為3 mg/kg），第1天和第8天接受甲磺酸艾立布林1.4 mg/m2（iv.），每日口服阿帕替尼250 mg（po，d1-d21），直至進展、出現(xiàn)不可接受的毒性或患者退出。主要終點為根據(jù)RECIST v1.1標準評估的ORR。從2020年3月到2021年5月，本試驗共入組46例患者，17例（37.0%）在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移階段接受了≥3線化療， 8 名（17.4%）接受了抗 PD-1/PD-L1 抗體聯(lián)合化療的方案。意向人群（ITT）療效分析結(jié)果顯示：在既往卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼的方案基礎(chǔ)上加用艾立布林后，短期&長期獲益都得到了保障與提升——目前ORR 為 37.0% (95% CI 23.2%-52.5%)，其中3 名患者達到完全緩解（CR）, DCR為87.0%（95% CI 73.7%-95.1%）（表1），并且PD-L1狀態(tài)（CPS評分）和既往全身治療線數(shù)均與ORR不相關(guān)，意味著PD-L1狀態(tài)表達陰性的患者也能夠從中獲益。有別于既往PD-1單抗聯(lián)合阿帕替尼的“chemo-free”方案的中位PFS 3.7個月，加用化療藥物艾立布林后，中位PFS也所有提升，意味著患者長期生存獲益指日可待。劉潔瓊教授補充道：“雖然本試驗的數(shù)據(jù)尚未成熟，但就目前的數(shù)據(jù)來看，中位PFS已經(jīng)超過7個多月，后續(xù)數(shù)據(jù)有待進一步患者隨訪后披露?！?/strong>截至目前，接受治療的46例患者都出現(xiàn)了任何級別的治療相關(guān)不良事件 (TRAE)，有37.0% 的患者經(jīng)歷了 3 級或 4 級 TRAE。發(fā)生率較高的3級或4級TRAE 是中性粒細胞減少癥（30.4%）、血小板減少癥（19.6%）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高（17.4%）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST） 升高（10.9%）和白細胞減少（13.0%），目前沒有觀察到與治療相關(guān)的死亡。劉潔瓊教授表示：“目前aTNBC一線治療如果PD-L1表達陽性推薦免疫聯(lián)合化療，PD-L1表達陰性則推薦傳統(tǒng)化療，但傳統(tǒng)化療容易耐藥并且患者的療效和生活質(zhì)量都不高。aTNBC二線后的治療近年來突破并不多，如何為患者選擇高效低毒的治療方案一直是全球乳腺癌工作者致力于解決的痛點問題。本研究療效可觀且安全性良好，因此能為aTNBC提供新的治療選擇。”aTNBC的治療目標是延長OS的同時改善患者QoL。目前化療仍是aTNBC的最主要治療手段，但是傳統(tǒng)化療的可感知不良反應(yīng)是影響aTNBC患者QoL的直接原因。
常見化療藥物引起的神經(jīng)毒性、手足綜合征、惡心嘔吐、疼痛、失眠等可感知不良反應(yīng)直接影響患者治療以及用藥依從性，導(dǎo)致減量或停藥，會對患者生存獲益和生活質(zhì)量造成極大的不利影響。劉潔瓊教授介紹道：“在aTNBC的治療方案選擇尤其是二線治療后，我會更加關(guān)注QoL以及毒副作用的問題，因此會更加推薦單藥化療或聯(lián)合免疫治療。我個人認為艾立布林使得患者可感知不良反應(yīng)發(fā)生率低，甚至被患者稱之為一種'舒適’的藥物，能夠極大地降低了患者對于化療藥物的恐懼，幫助患者恢復(fù)治療信心?！?/span>目前國內(nèi)外在aTNBC研究領(lǐng)域仍有一些差異，首先是藥物可及性的差距，比如新藥TROP-2抗體偶聯(lián)藥物（ADC）在國外已經(jīng)獲批上市，但仍未進入中國市場。其次，在免疫治療的應(yīng)用上，由于醫(yī)保報銷的比例問題，也會造成患者使用的差異。劉潔瓊教授談道：“在存在藥物可及性差異的背景下，我們團隊的研究實際上能夠為中國aTNBC患者后線治療提供良好的治療選擇，并能為患者提供提高緩解率、延長生存期、降低毒副作用、保障QoL的多重獲益。并且2021年國家醫(yī)保藥品目錄調(diào)整結(jié)果顯示艾立布林正式納入醫(yī)保，患者有望在明年1月份享受醫(yī)保的利好政策。因此，艾立布林在未來能得到更廣泛的使用，達成晚期乳腺癌患者療效和生活質(zhì)量的雙贏?！?/span>中山大學(xué)孫逸仙紀念醫(yī)院乳腺外科副教授中山大學(xué)孫逸仙紀念醫(yī)院乳腺中心診斷科副主任 博士生導(dǎo)師（擬聘）2017年CSCO “35 under 35”最具潛力腫瘤醫(yī)生中華醫(yī)學(xué)會腫瘤分會乳腺學(xué)組青年委員CSCO轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)專委員會委員中國抗癌協(xié)會中西醫(yī)整合腫瘤專委會青年常委中國康復(fù)醫(yī)學(xué)會修復(fù)重建外科專委會體表腫瘤學(xué)組委員2008-2010哈佛大學(xué)麻省總醫(yī)院聯(lián)合培養(yǎng)博士2014-2015年約翰霍普金斯醫(yī)院乳腺中心博士后以第一或通訊作者在PNAS、CCR 、JITC等雜志發(fā)表SCI論文28篇，主持科研基金8項[1]Efficacy and safety of camrelizumab combined with apatinib in advanced triple-negative breast cancer: an open-label phase II trial.Liu J, Liu Q, Li Y, Li Q, Su F, Yao H, Su S, Wang Q, Jin L, Wang Y, Lau WY, Jiang Z, Song E.J Immunother Cancer. 2020 May 24;8（1）:e000696.[2]Cortes J,O'Shaughnessy J,Loesch D,et al.Eribulin monotherapy versus treatment of physician's choice in patients with metastatic breast cancer（EMBRACE）:a phase 3 open-label randomised study[J].Lancet.2011;377（9769）:914-23.[3]Twelves C,Awada A,Cortes J,et al.Breast Cancer（Auckl）.2016;10:77–84.*此文僅用于向醫(yī)學(xué)人士提供科學(xué)信息，不代表本平臺觀點
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