TNBC是一組異質(zhì)性疾病，根據(jù)中國人TNBC的數(shù)據(jù)，2019 年，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院團(tuán)隊“繪制”出全球最大的TNBC多組學(xué)圖譜并提出了“復(fù)旦分型”（Cancer Cell, 2019），為TNBC治療靶點的探尋提供了理論基礎(chǔ)。此后，F(xiàn)UTURE的 “傘形”臨床研究初步提示，應(yīng)用復(fù)旦分型的精準(zhǔn)分類，為患者選用合適的治療方案可以顯著提高難治性TNBC的療效（Cell Research, 2020）。2020年復(fù)旦團(tuán)隊繪制出國內(nèi)首個，最大規(guī)模的單中心中國人群乳腺癌基因突變圖譜并在2020年11月10日《Nature Communications 》發(fā)表。該圖譜有效填補了國人乳腺癌基因圖譜的“空白”，為全面探索中國人群乳腺癌精準(zhǔn)治療靶點及治療提供了良好基礎(chǔ)。

2020年，復(fù)旦團(tuán)隊還在國際上首次進(jìn)一步從腫瘤代謝的角度來對TNBC進(jìn)行區(qū)分，優(yōu)化了先前提出的“復(fù)旦分型”，從代謝角度揭示TNBC內(nèi)部存在三種不同代謝通路富集的亞型：脂質(zhì)合成型、糖酵解型以及混合型，揭示了TNBC的新靶點?！?strong>Cell Metabolism 》編輯 Rosalind Mott 在該論文接收函中的評價，無論對于TNBC還是腫瘤代謝研究領(lǐng)域都有重要的意義。

復(fù)旦團(tuán)隊聯(lián)合中國科學(xué)院上海巴斯德研究所利用復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院325例TNBC全部基因測序數(shù)據(jù)完成的成果，在2020年《Journal of the National Cancer Institute》發(fā)表，探討了中國TNBC胚系基因變異的分子特征及其臨床意義，在實現(xiàn)TNBC精準(zhǔn)治療的道路上又前進(jìn)了堅實的一步。

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CBCSG010研究是當(dāng)前全球唯一針對TNBC探索輔助治療中蒽環(huán)和多西他賽序貫方案的基礎(chǔ)上同時聯(lián)合使用卡培他濱后顯示增效的臨床試驗，也是中國乳腺癌輔助治療研究領(lǐng)域首個登頂JCO的臨床研究，為TNBC的輔助化療治療策略增加了選擇，有望改變臨床治療格局。CBCSG-010研究結(jié)果提示，在TNBC的術(shù)后輔助治療中XT-XEC方案，可將患者的5年DFS提高到86.3%，相對風(fēng)險降低34%。

圖 4  CBCSG-010研究TNBC患者5年DFS率

中山大學(xué)腫瘤防治中心團(tuán)隊開展的SYSUCC-001研究比較了早期TNBC標(biāo)準(zhǔn)治療后使用低劑量、高頻率卡培他濱節(jié)拍治療對DFS的影響。結(jié)果顯示與觀察組相比，卡培他濱組顯著提高5年的DFS率（83％vs73％，HR=0.64; 95%CI：0.42-0.95，p=0.03），各亞組的獲益保持一致。這是世界上首個探索早期TNBC節(jié)拍化療模式的研究，研究成果首次在2020 ASCO大會上以口頭報告公開發(fā)布，并于2020年12月在國際頂尖醫(yī)學(xué)期刊JAMA上重磅發(fā)表。 

圖 5  SYSUCC-001研究 5年DFS率

2020年8月13日，余科達(dá)教授團(tuán)隊的PATTERN研究于JAMA Oncology雜志發(fā)表，探索了卡鉑聯(lián)合紫杉醇（PCb）對比當(dāng)時指南推薦的CEF-T方案在早期TNBC術(shù)后輔助治療中的價值。與CEF-T方案相比，PCb方案將早期可手術(shù)TNBC 5年的DFS提高了6.2%（86.5% vs 80.3%，HR=0.65，95%CI：0.44-0.96，p=0.03），確認(rèn)了鉑類在TNBC輔助治療中優(yōu)效性地位。

圖 6  PATTERN研究 DFS數(shù)據(jù)

2020年ESMO會議上還公布了入組包含TNBC患者的GeparOcto的Ⅲ期臨床研究，隨訪47個月，分別接受劑量密集表柔比星、紫杉醇和環(huán)磷酰胺（iddEPC）方案或周療紫杉醇聯(lián)合多柔比星脂質(zhì)體（PM）方案，TNBC需再聯(lián)合卡鉑（Cb）新輔助治療，該研究的結(jié)果，新輔助化療iddEPC組和PM（Cb）組不論在整體隊列還是在TNBC亞組中的iDFS和OS均無顯著差異。

2020年的ASCO會議上公布了TBCRC048研究（奧拉帕利擴(kuò)展試驗），該研究進(jìn)一步探索了PARP抑制劑奧拉帕利單藥治療同源重組通路基因胚系或體系突變的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效。結(jié)果證實，奧拉帕利不僅可以在gBRCA1/2突變患者具有良好的療效，而且在胚系PALB2、體系BRCA1/2突變患者中也具有很好的療效，但需大樣本的臨床研究來進(jìn)一步驗證。

圖 7  TBCRC048研究

此前未見評價PARP抑制劑聯(lián)合鉑類治療BRCA野生型TNBC的療效的研究。2020年ASCO會議報道的SWOG S1416研究比較了gBRCA突變、BRCA樣表型和非BRCA樣表型3組轉(zhuǎn)移性乳腺癌使用順鉑聯(lián)合PARP抑制劑維拉帕利（veliparib）對比順鉑聯(lián)合安慰劑的療效，探索了veliparib對mTNBC靶向治療的可行性。研究顯示順鉑 veliparib顯著提高BRCA樣表型mTNBC的PFS，OS有進(jìn)一步改善趨勢，提示順鉑聯(lián)合veliparib或可成為此類患者新的治療選擇。

圖8 SWOG S1416研究

新型抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）在治療經(jīng)治mTNBC中也有相應(yīng)的探索，sacituzumab govitecan（SG）是一種新型的ADC藥物，由抗人滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原2（Trop-2）抗體通過獨特可水解連接物與伊立替康的活性代謝產(chǎn)物SN-38偶聯(lián)組成。SG是首個獲批的靶向Trop-2的新型ADC藥物，也是FDA依據(jù)IMMU-132-01研究在2020年4月加速批準(zhǔn)的首個治療用于三線及以上mTNBC的ADC藥物。2020年ESMO首次公布了進(jìn)一步驗證SG在mTNBC臨床獲益的III期ASCENT研究，結(jié)果顯示，在先前接受過治療的mTNBC中，與化療相比，SG單藥顯著延長了PFS（5.6月vs 1.7月，HR=0.41，95%CI:0.32-0.52，p<0.0001）。ASCENT研究成功驗證了SG對mTNBC的顯著療效，確立了其作為既往接受過治療的mTNBC的標(biāo)準(zhǔn)治療地位，為mTNBC提供了新的治療選擇和希望。

圖 9  ASCENT研究 PFS數(shù)據(jù)

免疫治療改變了惡性腫瘤傳統(tǒng)的治療模式，在免疫原性較高的TNBC中也顯示出了良好的潛力。Impassion130研究是開啟乳腺癌免疫治療新時代的重磅研究，基于IMpassion 130研究結(jié)果，美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)阿替利珠單抗（atezolizumab）聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療PD-L1陽性的局部晚期或mTNBC患者，改變了晚期TNBC治療的格局。2020年ESMO Asia大會上更新了Impassion130研究令人期待的最終OS分析結(jié)果，截至2020年4月14日，73.8%的患者已經(jīng)死亡，中位OS的隨訪時間是18.8個月，ITT人群兩組患者的中位OS分別為21.0個月和18.7個月（HR=0.87，95%CI：0.75-1.02，p=0.0770）；在PD-L1陽性人群中，兩組中位OS分別為25.4個月和17.9個月（HR=0.67, 95%CI：0.53-0.86）。

圖 10  Impassion130研究2020年ESMO Asia最終OS分析

同樣是TNBC一線免疫治療，IMpassion131研究卻沒有得到很好的結(jié)果。IMpassion131研究是為了明確atezolizumab能否聯(lián)合臨床上更常用的溶劑型紫杉醇而進(jìn)行設(shè)計的臨床試驗。令人遺憾的是，2020年ESMO會議上公布的IMpassion131研究未能顯著改善主要研究終點PFS。

圖 11  IMpassion131研究 PFS數(shù)據(jù)

KEYNOTE-355研究是一項評估PD-1抑制劑帕博利珠單抗（pembrolizumabs） 化療一線治療局晚或mTNBC隨機(jī)、雙盲的Ⅲ期研究。2020年ASCO大會報道的結(jié)果顯示，在CPS≥10的患者中，pembrolizumabs 化療獲得PFS的顯著改善（9.7 vs 5.6個月）。2020年度ESMO Asia大會進(jìn)一步報道亞洲人群的數(shù)據(jù)，中位隨訪25.7個月，在ITT人群中，pembrolizumabs 化療改善PFS（8.8 vs 6.7個月），且隨著PD-L1表達(dá)水平的增加，治療效果也提高。

圖12 KEYNOTE-355研究PFS

免疫治療在TNBC新輔助治療方面，2019年ESMO大會已經(jīng)報告了KEYNOTE-522研究，pembrolizumabs 化療新輔助治療顯著提高早期TNBC患者的pCR率（64.8% vs 51.2%）。2020年ESMO Asia大會進(jìn)一步報道了亞洲人群的數(shù)據(jù)，pembolizumab 化療新輔助治療在亞洲早期TNBC患者中顯示出有臨床意義的pCR率的改善，與總?cè)巳航Y(jié)果一致，不良事件與已知的安全性事件一致。

圖13 KEYNOTE-522研究pCR（ypT0/Tis ypN0）率

Pembolizumab之前被FDA批準(zhǔn)用于高危早期TNBC新輔助治療，2020年ESMO大會報道的IMpassion031研究結(jié)果又顯示了atezolizumab在TNBC新輔助治療中的優(yōu)勢和價值，并且這一獲益不依賴于PD-L1狀態(tài)。與對照組相比，atezolizumab治療組顯著提高ITT人群的pCR率（57.6% vs 41.1%，p=0.0044），PD-L1陽性患者pCR率提高19.5%（68.8% vs 49.3%，p=0.021），EFS均未達(dá)到。

圖14 IMpassion031研究ITT人群的pCR（ypT0/Tis ypN0）率

中國與西方乳腺癌流行病學(xué)上的差異提示我們需要探索更適合國人乳腺癌的精準(zhǔn)分型和治療方案，需要進(jìn)一步完善并深入分析TNBC多組學(xué)數(shù)據(jù)庫，尋找更精確有效的靶點，開展相應(yīng)臨床試驗，更早實現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化。從“復(fù)旦分型”的初步提出，到臨床實踐探索，到中國乳腺癌最大的基因組圖譜的繪制，到創(chuàng)新性的從代謝角度進(jìn)一步定義和優(yōu)化前述分型，揭示了TNBC的全新靶點，為TNBC患者盡早獲得精準(zhǔn)且有效治療方案帶來新希望。

傳統(tǒng)化療藥物如卡培他濱節(jié)拍化療及配伍是新的治療理念在臨床實踐應(yīng)用中的真實體現(xiàn)。CBCSG010研究、SYSUCC-001研究、PATTERN研究等治療TNBC的“中國方案”在治療理念上進(jìn)行了創(chuàng)新，實現(xiàn)多重突破，給TNBC的輔助治療領(lǐng)域帶來了新的治療模式。新作用機(jī)制藥物的研發(fā)，以期在有效延長OS的同時減少藥物毒性，ADC藥物作為獨特作用機(jī)制的抗腫瘤靶向治療的新興藥物，在TNBC中初步展現(xiàn)出良好的療效，SG成功樹立了探索mTNBC治療的新方向，也讓我們看到了ADC藥物的應(yīng)用前景。全國多中心、IIb期橋接試驗正在國內(nèi)進(jìn)行以進(jìn)一步考察SG對中國TNBC患者的療效和安全性，期待該研究結(jié)果能夠惠及更多中國患者。

PARP抑制劑聯(lián)合免疫治療、抗血管生成藥物以及其它靶向藥物的臨床試驗正在進(jìn)行，通過進(jìn)一步探索聯(lián)合用藥方案的不同組合，可能使PARP抑制劑有更好的臨床應(yīng)用前景。進(jìn)一步的基因檢測將有助于我們更好地挖掘預(yù)測療效的生物標(biāo)志物，拓展PARP抑制劑治療獲益的優(yōu)勢人群。

如何選擇免疫治療最佳聯(lián)合化療拍檔，選擇優(yōu)勢獲益人群，還值得我們進(jìn)一步探索。IMpassion130研究沒有納入中國的患者，考慮到種族方面的差異，atezolizumab聯(lián)合化療在中國的臨床應(yīng)用需要等待中國自己的臨床試驗的數(shù)據(jù)。國內(nèi)即將開展的IMpassion132研究，將探索在晚期三陰性乳腺癌一線治療中，atezolizumab聯(lián)合卡鉑或其他化療藥物的療效，期待該研究結(jié)果的公布。

乳腺癌治療藥物在不斷開發(fā)，臨床試驗在陸續(xù)開展，對TNBC的探索仍在進(jìn)行，以精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)，期待有更多的陽性結(jié)果為TNBC患者帶來獲益，相信未來TNBC患者將有更多更好的治療選擇！

不平凡的“庚子”，充滿希望的“辛丑”！