TNBC腫瘤異質(zhì)性強(qiáng)，攜帶較多基因組不穩(wěn)定性特征，同BRCA1/2突變及HRD關(guān)系密切。Pawel等對(duì)202例乳腺癌患者進(jìn)行36種HRR系統(tǒng)相關(guān)基因胚系突變檢測(cè)，其中包括158例TNBC患者和44例遺傳性非TNBC乳腺癌患者，發(fā)現(xiàn)TNBC較非TNBC患者HRR相關(guān)基因胚系突變率相近（22.2% 對(duì)比 22.7%）,但胚系BRCA1突變多見于TNBC（18.4%），CHEK2突變（15.9%）多見于遺傳性非TNBC乳腺癌。除BRCA1/2突變外，20%散發(fā)性TNBC患者同樣攜帶HRR系統(tǒng)相關(guān)遺傳易感基因（PALB2，BARD1，BRIP1， RAD51C和RAD51D），從而表達(dá)HRD特征，并對(duì)DNA損傷藥物治療敏感。

        BRCA1/2為乳腺癌和卵巢癌易感基因，在所有乳腺癌患者中，gBRCA1/2突變率為5.3%；而在散發(fā)性TNBC中,gBRCA1/2突變率為15%-20%，較其他亞型乳腺癌高。其中，gBRCA1突變同TNBC關(guān)系更為密切，60%-80%gBRCA1突變攜帶者為TNBC，且發(fā)病年齡早，具有明顯家族遺傳傾向，預(yù)后較BRCA1體系突變?nèi)橄侔┗颊卟睢BRCA2突變同TNBC相關(guān)程度弱，gBRCA2突變攜帶者中大多為激素受體陽性乳腺癌，僅4%-9%為TNBC。

        HRD相關(guān)的靶點(diǎn)檢測(cè)方法中，目前僅gBRCA1/2突變檢測(cè)可應(yīng)用于臨床以識(shí)別HRD人群。研究表明,攜帶gBRCA1/2突變的TNBC患者對(duì)鉑類及聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑(PARPi) 等DNA損傷藥物敏感性強(qiáng)， 通過檢測(cè)gBRCA1/2突變可預(yù)測(cè)相關(guān)藥物療效。 

       卡鉑、順鉑為代表的鉑類藥物是DNA損傷藥物的一種，可致細(xì)胞DNA雙鏈間交聯(lián)，造成DNA雙鏈損傷，使細(xì)胞基因組穩(wěn)定下下降，誘導(dǎo)細(xì)胞程序性凋亡。攜帶gBRCA1/2突變的腫瘤細(xì)胞中，由于缺少BRCA蛋白復(fù)合體表達(dá)導(dǎo)致HRD，鉑類藥物所致的DNA雙鏈損傷則無法修復(fù)，鉑類藥物反應(yīng)性提高。 

1、新輔助治療階段 

       回顧性研究結(jié)果表明，gBRCA1/2突變的TNBC患者對(duì)含鉑類的新輔助化療敏感性佳，更易獲得病理完全緩解(pCR)，但新輔助治療階段相關(guān)大樣本隨機(jī)對(duì)照研究數(shù)量有限，缺少預(yù)后有關(guān)數(shù)據(jù)，gBRCA1/2突變是否可作為分子靶點(diǎn)預(yù)測(cè)鉑類藥物新輔助效療有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

 表1 鉑類新輔助治療gBRCA1/2突變TNBC療效有關(guān)臨床研究  

        Birsky等在一項(xiàng)納入6903例乳腺癌患者的大樣本回顧性分析中，對(duì)102例BRCA1突變TNBC患者新輔助療效進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)24例（23.5%，24/102）患者達(dá)到pCR。其中，AT方案組pCR率為8%（2/25），AC方案或FAC方案組pCR率為22%（11/51），CMF方案組pCR率為7%（1/14），而在順鉑方案組pCR率為83%(10/12）,順鉑療效較蒽環(huán)為主的新輔助化療方案更優(yōu)。

        Wunderle等在一項(xiàng)納入355例新輔助治療乳腺癌患者的單中心、回顧性分析中發(fā)現(xiàn)，BRCA1/2突變攜帶率為24.6%（59/355）。接受卡鉑聯(lián)合紫杉醇新輔助治療的TNBC患者亞組中，BRCA1/2突變患者較非突變患者pCR率高（73.3% 對(duì)比 58.5%）。

        Silver等入組28例臨床II-Ⅲ期TNBC（其中包括2例gBRCA1突變TNBC）進(jìn)行4周期順鉑單藥（75mg/m2，D1，Q3W）新輔助治療并觀察療效。16(22%)人達(dá)到主要研究終點(diǎn)pCR，其中包括2例gBRCA1突變TNBC患者。本研究樣本量不足，未設(shè)立有效對(duì)照組，故研究結(jié)果僅提示gBRCA1突變是TNBC患者鉑類療效的一項(xiàng)潛在預(yù)測(cè)指標(biāo)。

        GeparSixto研究是一項(xiàng)多中心、II期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，探索卡鉑聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療在新輔助階段的療效。入組315例臨床II-Ⅲ期TNBC和273例Her-2陽性乳腺癌患者，均接受18周紫杉醇聯(lián)合表柔比星標(biāo)準(zhǔn)新輔助化療。TNBC患者同時(shí)接受貝伐珠單抗治療，Her-2陽性患者同時(shí)接受曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼治療。所有受試者1:1隨機(jī)分配至卡鉑治療組及空白對(duì)照組，主要研究終點(diǎn)為pCR。ITT人群中，卡鉑無明顯療效優(yōu)勢(shì)，而在TNBC亞組中，卡鉑療效優(yōu)勢(shì)較明顯，pCR率提高16.3%，為3.2%對(duì)比36.9%（P=0.005）。在HER-2陽性亞組中，卡鉑無明顯療效優(yōu)勢(shì)。Hahnen等對(duì)GeparSixto研究結(jié)果進(jìn)行二次分析，發(fā)現(xiàn)對(duì)于TNBC亞組中50例（17.2%）gBRCA1/2突變患者，卡鉑無療效優(yōu)勢(shì)。在空白對(duì)照組，gBRCA1/2突變TNBC患者較wBRCA1/2TNBC患者pCR率更高，66.7% 對(duì)比 36.4%（P=0.008）。

        另外，Hahnen等公布了該研究生存分析數(shù)據(jù)。中位隨訪時(shí)間35月，在ITT人群中，卡鉑組有DFS獲益（HR=0.55；P =0.03）；對(duì)于gBRCA1/2突變TNBC患者，接受非卡鉑治療DFS獲益更明顯(HR=0.53；P =0.04）。TNBC患者接受卡鉑聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)方案新輔助治療，可將pCR優(yōu)勢(shì)轉(zhuǎn)化為DFS優(yōu)勢(shì)，但同gBRCA突變無關(guān)，可能同該研究合并使用其他細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物有關(guān)，降低鉑類治療的敏感度

2、 晚期治療階段 

        鉑類藥物治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性gBRCA1/2突變TNBC的有關(guān)研究較少，目前主要有3項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，即：TBCRC009、CBCSG006和TNT。與新輔助治療階段不同，在晚期各線治療中,gBRCA1/2突變TNBC患者對(duì)鉑類藥物的治療反應(yīng)性良好，且可改善患者預(yù)后,提示gBRCA1/2作為晚期TNBC治療靶點(diǎn)的可行性。2017年第四屆晚期乳腺癌國際共識(shí)會(huì)議（ABC4）指南推薦：對(duì)于gBRCA1/2相關(guān)的晚期TNBC，在輔助和/或晚期各線治療進(jìn)展后推薦使用鉑類藥物（II/A級(jí)別推薦）。同時(shí)，推薦晚期TNBC患者盡早接受gBRCA1/2突變檢測(cè)（I/A級(jí)別推薦）。 

        TBCRC009是一項(xiàng)單臂、II期的前瞻性研究，探索單藥卡鉑或順鉑在86例轉(zhuǎn)移性TNBC一線（80%，69/86）及二線治療(20%，17/86)中的療效性。ITT人群中治療反應(yīng)率為25.6%，其中3例患者達(dá)到完全緩解（CR）和19例患者達(dá)到部分緩解（PR）。順鉑較卡鉑反應(yīng)率高（32.6% 對(duì)比 18.7%）。gBRCA1/2突變TNBC患者(11例)較wBRCA1/2TNBC患者，對(duì)鉑類治療的反應(yīng)性更優(yōu)（ORR:54.5%對(duì)比19.7%；P=0.022)。中位隨訪49.9個(gè)月，gBRCA1/2突變TNBC患者在DFS和OS方面，均有生存時(shí)間延長的趨勢(shì)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        CBCSG006研究是對(duì)比GP方案（順鉑聯(lián)合吉西他濱）及TG方案（紫杉醇聯(lián)合吉西他濱）治療初治晚期TNBC的一項(xiàng)Ⅲ期、多中心、開放的隨機(jī)對(duì)照非劣效試驗(yàn)。中位隨訪時(shí)間57.3個(gè)月，GP組對(duì)比TG取得無進(jìn)展生存優(yōu)勢(shì)，PFS延長1.66個(gè)月（P=0.005）；OS延長1.3個(gè)月，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步檢測(cè)HRR相關(guān)基因，發(fā)現(xiàn)55.9%（132/236）患者攜帶相關(guān)胚系突變基因，其中14例患者 (10.6%)攜帶gBRCA1/2突變。在gBRCA1/2突變患者亞組中表現(xiàn)對(duì)GP方案的良好反應(yīng)性，ORR在GP組83.3%對(duì)比GT組的37.5%，PFS延長5.7個(gè)月，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        TNT研究是一項(xiàng)Ⅲ期、多中心、交叉設(shè)計(jì)的隨機(jī)對(duì)照研究，探索單藥卡鉑對(duì)比多西他賽治療gBRCA1/2突變晚期乳腺癌或轉(zhuǎn)移性TNBC患者療效。入組患者376例，55例患者攜帶gBRCA1/2突變基因，其中43例患者攜帶gBRCA1突變，12例患者攜帶gBRCA2突變，11例患者為激素受體陽性乳腺癌患者。在ITT分析中，兩組在ORR、PFS、OS方面均未見明顯差異。在gBRCA1/2突變的患者亞組中，卡鉑較多西他賽具有治療優(yōu)勢(shì)，ORR多西他賽組 33.3%，對(duì)比卡鉑68%（P=0.03），中位PFS 多西他賽組 4.4月，對(duì)比卡鉑組6.8月（P=0.04），但在OS方面未取得獲益。在wBRCA1/2亞組中，順鉑對(duì)比多西他賽治療反應(yīng)性及預(yù)后情況并無明顯差異。 

作者 | 楊柳 劉淼 王殊（北京大學(xué)人民醫(yī)院）

編輯 | 郝冉（中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào)）