AI為絕經(jīng)后HR+ DCIS患者提供了新的選擇

        AI是絕經(jīng)后HR+浸潤性乳腺癌的標準輔助內(nèi)分泌治療，但在DCIS的輔助治療中的地位尚不明確。NSABP-B35研究比較了3104例絕經(jīng)后激素受體陽性的術(shù)后DCIS患者，分別接受放療+他莫昔芬（5年）和放療+阿那曲唑（5年）。中位隨訪9年，研究提示，阿那曲唑較他莫昔芬更有效地降低乳腺癌的復發(fā)風險，特別是在60歲以下的人群中，不過兩組在總生存方面未顯示出顯著差異，可能需要更長的隨訪或更大的樣本量。該研究提示我們AI將是絕經(jīng)后激素受體陽性DCIS患者的另一種選擇，至此鞏固了AI在激素受體陽性乳腺癌患者中的全面地位。

CDK4/6抑制劑在HR+ 晚期乳腺癌治療中嶄露頭角

        PALOMA-1研究證明了CDK4/6抑制劑palbociclib聯(lián)合來曲唑，治療絕經(jīng)后ER+、HER2-晚期乳腺癌患者的價值。2015年報道的PALOMA3研究結(jié)果更令人振奮。該研究入組了既往內(nèi)分泌治療進展后激素受體陽性HER-2陰性MBC，分別予Palbociclib（125 mg）+氟維司群（500 mg）和安慰劑+氟維司群（500 mg）。結(jié)果顯示Palbociclib聯(lián)合氟維司群比單藥氟維司群顯著改善ORR（44% vs 25%）和PFS（9.5和 4.6個月； P＜0.0001）。Palbociclib聯(lián)合氟維司群由此成為了“后AI時代”另一種治療選擇。CDK4/6抑制劑+AI成為繼BOLERO-2、FERGI后，逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌耐藥的新策略，將有可能成為一個改變臨床實踐的新治療方案。

PI3K/mTOR通路抑制劑再續(xù)新篇

        克服乳腺癌內(nèi)分泌耐藥，一直是人們探討的重點。2015年發(fā)布了BELLE-2研究結(jié)果。對于內(nèi)分泌治療耐藥的HR+/HER-2-晚期乳腺癌患者，PI3K抑制劑buparlisib（BKM120）+氟維司群治療比單用氟維司群治療延長了1.9個月的無進展生存。其中，通過檢測ctDNA確定的PIK3CA亞組，BKM120的獲益更高。不過由于不良事件過多，可能限制了聯(lián)合治療時長。但未來特異性PI3K抑制劑仍有應用前景。

鉑類在TNBC中地位的確定

        鉑類在TNBC中的應用備受關(guān)注。原有的研究結(jié)果均提示，在標準的新輔助化療方案中添加卡鉑可以顯著增加三陰性乳腺癌患者的病理pCR率。CBCSG006是第一個探討鉑類在mTNBC一線治療中的價值，研究結(jié)果提示含鉑GP方案是比GT方案更合理的選擇。結(jié)合現(xiàn)有研究結(jié)果來看，對于BRCA1/2突變?nèi)巳海K類具有更好的療效。這提示，對TNBC患者開展BRCA1/2突變檢測具有重要價值。

抗雄治療在TNBC中的價值

        TNBC中存在AR表達及信號傳導通路，抗雄治療是否有價值呢？2014年報道了比卡魯胺治療轉(zhuǎn)移性AR+ TNBC的結(jié)果。2015年進一步報道了恩雜魯胺治療TNBC的研究。研究結(jié)果提示PREDICT AR+TNBC在總生存上優(yōu)于PREDICT AR+，AR IHC≥10%的患者可獲得了14.7周的PFS。雖然只是Ⅱ期的臨床研究，卻為TNBC的治療提供了新思路。TNBC是分子背景復雜的一大類疾病，檢測TNBC中AR、BRCA1/2等不同靶點，選擇針對性的治療，是TNBC今后的診療方向。

乳腺癌輔助化療的再探討

        TAILORx研究納入了一萬多例激素受體陽性、HER-2陰性且淋巴結(jié)陰性的乳腺癌患者。其中，低復發(fā)風險評分（范圍0～10）組（占15.9%）允許接受5年的芳香酶抑制劑、他莫昔芬，或兩藥聯(lián)合使用，但不接受化療。5年總生存率為98.0%。結(jié)果顯示了單純內(nèi)分泌治療具有良好的生存期。然而中危風險評分組是對化療使用具有不確定性。DBCG77B研究評價了不同亞型絕經(jīng)前乳腺癌患者是否從化療中獲益。研究結(jié)論表明高危Luminal A型不能從輔助化療中獲益，提示我們對于Luminal A型乳腺癌患者內(nèi)分泌治療更重要。

        2015年SABCS會上公布了一項韓國（CREATE-X）和日本（JBCRG-04）的聯(lián)合多中心Ⅲ期臨床研究（S1-07）的結(jié)果。研究入組的是經(jīng)新輔助化療加手術(shù)治療后并未達到病理學完全緩解（pCR）的HER-2陰性的患者，隨機分配進入對照組（可采用放療和激素治療）或卡培他濱組。結(jié)果表明，對于新輔助化療后非病理完全緩解或淋巴結(jié)陽性的患者，術(shù)后給予卡培他濱輔助治療可顯著性改善OS。亞組分析顯示無論激素受體狀態(tài)如何，患者都可以獲益。

化療新藥的應用

        在紫衫類、蒽環(huán)類和卡培他濱失敗后化療藥物的選擇非常有限，Etirinotecan Pegol（簡稱EP）是一種改良的長效拓撲異構(gòu)酶Ⅰ抑制劑。BEACON研究將晚期乳腺癌患者分為EP組（145 mg/m2，q3w）和腫瘤內(nèi)科醫(yī)生自行選擇方案組（TPC組）。入組患者均既往接受過蒽環(huán)類、紫杉醇、卡培他濱治療后出現(xiàn)疾病進展。結(jié)果顯示，與TPC組對比，EP并不能延長OS。但對于存在腦轉(zhuǎn)移的亞組患者，EP將OS延長了5.2個月。這提示，EP可能透過血腦屏障。由于只是亞組分析結(jié)果，EP對乳腺癌腦轉(zhuǎn)移治療的優(yōu)勢需要進一步研究證實。

乳腺癌新輔助治療

        NeoSphere研究評估了4個周期的曲妥株單抗（T）+多西他賽（D）、帕妥珠單抗（P）+T+D、P+T、或P+D用于乳腺癌新輔助化療的療效。結(jié)果顯示三藥的聯(lián)用使病理完全緩解率（pCR）顯著提高。2015年ASCO上其5年隨訪分析結(jié)果表明，患者的獲益可以持續(xù)。另外，ADAPT研究評估了12周的新輔助T-DM1聯(lián)合或不聯(lián)合內(nèi)分泌治療對于HER-2+/HR+的早期乳腺癌的治療價值。結(jié)果顯示，T-DM1在這類患者中能取得較高的pCR率，單藥應用達到了40.5%，聯(lián)合內(nèi)分泌治療后略有提高，而同期使用曲妥珠單抗+內(nèi)分泌治療的pCR率僅為6.7%。該研究結(jié)果提示，對于三陽性乳腺癌，選擇內(nèi)分泌聯(lián)合T-DM1治療也是完全可行的。

晚期乳腺癌的治療

        TDM-1在晚期乳腺癌二線及后線的治療中有卓越療效，然而跨入一線尚無數(shù)據(jù)支持。2015年ASCO會議上，英國學者報告了TDM-1聯(lián)合帕妥珠單抗對比曲妥珠單抗聯(lián)合紫衫類一線治療HER-2陽性晚期乳腺癌的Ⅲ期臨床研究（MARIANNE）。該研究表明T-DM1聯(lián)合帕妥珠單抗（T-DM1+P）組的PFS并不優(yōu)于明曲妥珠單抗聯(lián)合紫衫類（HT）、T-DM1組，各組間的總體生存率相差不大。再加上T-DM1的價格較之曲妥珠單抗更為昂貴。因此，T-DM1是HT初治后HER-2陽性MBC的一種替代治療，尚不能在成為晚期一線的標準治療。

        每年各種臨床研究層出不窮，但有多少能改變臨床實踐，還有待證實。但臨床研究的結(jié)果為我們提供了更多的思考和探索的空間，指導我們的臨床思維和方案選擇，能為患者提供更加個體化、更加精準的治療。