ASCO 2022丨潘躍銀教授：總戈成林，全軍出擊，戈沙妥珠單抗圍獵TNBC，單挑HR陽性乳腺癌

編者按：2022年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）大會余音裊裊，回味無窮。在乳腺癌領(lǐng)域，針對人滋養(yǎng)細胞表面糖蛋白抗原2（Trop-2）靶點開發(fā)的首款A(yù)DC藥物戈沙妥珠單抗（SG）帶來諸多前沿進展，針對三陰性乳腺癌（TNBC）的晚期后線、一線、輔助、新輔助治療全面布局，重點圍獵；同時揚戈東指，單挑激素受體（HR）陽性乳腺癌后線治療?？偢瓿闪?，全軍出擊，一場面向乳腺癌的全面戰(zhàn)爭已然打響。

枕戈待旦，SG神州爭首捷

2022年6月10日，全球首個靶向Trop-2的 ADC藥物SG（拓達維?）獲得我國國家藥品監(jiān)督管理局批準，用于接受過至少2種系統(tǒng)治療（其中至少1種為針對轉(zhuǎn)移性疾病的治療）的不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌成人患者，為我國患者帶來更多選擇。

Trop-2過表達在乳腺癌中廣泛存在，與乳腺癌進展密切相關(guān)[1]，是乳腺癌新藥開發(fā)的理想靶點。SG由靶向Trop-2的人源化單克隆抗體hRS7與伊立替康活性代謝物SN-38偶聯(lián)而成，藥物抗體比高達7.6:1。pH依賴的可裂解的連接子CL2A使SG在血液中保持穩(wěn)定，到達病灶后，可以在腫瘤細胞溶酶體的作用下以及在腫瘤微環(huán)境中釋放SN-38，殺傷靶細胞及臨近腫瘤細胞，發(fā)揮“旁觀者效應(yīng)”。SN-38引起DNA拓撲異構(gòu)酶I的抑制作用是伊立替康的100-1000 倍，與傳統(tǒng)化療交叉耐藥可能性小，作用強大?；诹己玫脑O(shè)計與機制，SG在臨床應(yīng)用中大放光彩，在今年ASCO更是取得了令人矚目的成就，從HR陽性乳腺癌后線治療的突破，到TNBC晚期與早期的全面覆蓋，即將全方位改變?nèi)橄侔┰\療格局。

揚戈東指，單挑HR陽性乳腺癌

HR陽性乳腺癌約占所有乳腺癌患者的70%[2]，其中晚期乳腺癌（ABC）5年生存率約為24%[3]。國內(nèi)外指南均推薦晚期HR陽性乳腺癌一線使用CDK4/6抑制劑（CDK4/6i）聯(lián)合內(nèi)分泌治療（ET）。雖然CDK4/6i+ET方案逐漸普及，但其進展后的最優(yōu)方案卻并未明確，常用的化療手段中位無進展生存期（mPFS）僅為2-4個月，療效十分有限[4]。SG在IMMU-132-01籃子試驗中，對于接受過二線及以上治療的 HR+/HER2-晚期乳腺癌患者進行療效探索，結(jié)果顯示SG單藥治療的mPFS 為5.5個月，中位生存期（mOS）12.0個月，成為首次在HR陽性乳腺癌患者中取得突破的ADC類藥物[5]。

在此基礎(chǔ)上，Ⅲ期TROPiCS-02研究[6]中SG再次單挑HR+/HER2-乳腺癌后線治療，日前的ASCO大會初步公布此次結(jié)果。截至2022年1月3日，該研究共納入543例晚期HR+/HER2-乳腺癌患者，需在轉(zhuǎn)移階段至少經(jīng)過二至四線化療，此外還要求患者必須至少接受過1種紫杉類藥物、1種CDK4/6抑制劑和1種內(nèi)分泌治療?；颊甙?:1隨機分組后分別予以SG或TPC（卡培他濱、艾立布林、長春瑞濱或吉西他濱）治療，直至疾病進展或不耐受。兩組患者特征相似：前期接受中位三線化療；95%患者有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移；86%患者內(nèi)分泌治療時間≥6個月；約60%的患者CDK4/6i治療時間≤12個月。這些基線信息表明，SG正努力在腫瘤負荷重、存在極大未滿足治療需求的患者中，積極探索、帶來治療希望。

研究結(jié)果顯示，SG較TPC可改善患者生存，盲法獨立評審委員會（BICR）評估的mPFS 5.5個月 vs 4.0個月，HR=0.66（95%CI，0.53-0.83），P= 0.0003；12個月PFS率為21% vs 7%；mOS 13.9個月 vs 12.3個月；HR=0.84（95%CI，0.67-1.06），P=0.14，目前OS尚不成熟，隨訪仍在繼續(xù)，雖暫無統(tǒng)計學(xué)差異，但已呈現(xiàn)出數(shù)值的優(yōu)勢趨勢；客觀緩解率（ORR）21% vs 14%，P=0.03；臨床獲益率（CBR）34% vs 22%，P=0.002；中位緩解持續(xù)時間（mDOR）7.4個月vs 5.6個月。安全性方面，SG較TPC組中性粒細胞減少（≥3級：51% vs 38%）、腹瀉（≥3級：9% vs 1%）更為常見，未發(fā)生間質(zhì)性肺病不良事件。

由此可見，對于晚期HR+/HER2-乳腺癌患者，SG較傳統(tǒng)的化療方案在后線治療顯示了明確的療效獲益以及可控的安全性，在此次單挑中取得初步勝利。且在亞組分析中，對于內(nèi)臟轉(zhuǎn)移人群、內(nèi)分泌治療≥6個月人群、CDK4/6i治療12個月內(nèi)復(fù)發(fā)人群，SG展現(xiàn)出了明確的治療優(yōu)勢。如今隨著CDK4/6i應(yīng)用的普及和向輔助治療的線序前移，其耐藥人群也陸續(xù)增多，SG將為此類人群帶來更好的治療前景，期待其更多數(shù)據(jù)披露，并嘗試進軍一線，發(fā)揮更強戰(zhàn)力。

擐甲揮戈，全面圍獵TNBC

TNBC約占全部乳腺癌患者的20%[7]，因缺乏特異性靶點而往往以化療為主，整體預(yù)后較差。SG的關(guān)鍵Ⅲ期ASCENT研究打破TNBC難以實施靶向治療的魔障，甫一問世就備受關(guān)注，屢次見諸國際盛會。本次ASCO年會ASCENT研究[8]最終結(jié)果盛裝登場，再掀晚期TNBC治療高潮。該研究入組了529例既往平均接受4線化療的晚期TNBC患者，按1:1隨機分組后分別予以SG或TPC（卡培他濱、艾立布林、長春瑞濱或吉西他濱）治療，直到疾病進展或不耐受。最終分析數(shù)據(jù)為SG較TPC組改善患者生存再添力證：療效方面，腦轉(zhuǎn)移陰性患者的mPFS 5.6個月 vs 1.7個月，HR 更新結(jié)果達到了0.39（95%CI，0.31-0.49），P<0.0001；mOS 12個月 vs 6.7個月，HR 0.48（95%CI，0.39-0.59），P<0.0001；24個月OS率22.4% vs 5.2%。

安全性方面，SG和TPC兩組主要的≥3級不良反應(yīng)分別是腹瀉（11% vs 0.4%）、中性粒細胞減少癥（51% vs 33%）、貧血（8% vs 5%）和發(fā)熱性中性粒細胞減少癥（6% vs 2%），兩組因不良事件導(dǎo)致治療中斷的發(fā)生率均≤3%。生活質(zhì)量（QoL）方面，SG較TPC在總體健康狀況/QoL、軀體功能、角色功能、疲勞、疼痛五個QoL維度的得分具有顯著改善。

ASCENT研究的最終數(shù)據(jù)再次證實，對于晚期TNBC患者，SG較化療后線治療可以取得更優(yōu)異的無進展生存、更長的生存時間和更好的生活質(zhì)量。PFS的HR更是達到了0.39，這在晚期TNBC研究中非常罕見，也再次印證了藥物的治療價值。該研究的成功，使SG成為全球首個獲批的針對mTNBC 靶向Trop-2的ADC藥物，對mTNBC患者具有突破性的治療價值。

為了進一步明確針對晚期TNBC患者SG的具體用法，研究者通過對IMMU-132-01研究的晚期TNBC隊列及ASCENT研究中使用不同劑量SG患者開展藥物暴露-效應(yīng)分析，以進一步判斷晚期TNBC患者在使用SG后，SG、SN-38、總抗體（tAB）的暴露與療效、安全性的關(guān)系。結(jié)果顯示，在療效方面，治療期間SG平均暴露量（SGCVAG）增高與CR、ORR改善顯著相關(guān)，tAB的CVAG升高則與更長的OS、PFS顯著相關(guān)。在安全性方面，中性粒細胞減少癥是唯一與SGCVAG暴露相關(guān)的≥3級不良反應(yīng)。因此，綜合兩個研究的風(fēng)險與獲益，選用SG 10mg/kg（d1、d8給藥，21天一個周期）的劑量可以取得最佳治療效果[9]。

晚期TNBC既克，早期TNBC當(dāng)征，SG立足ASCENT背景，向新輔助治療發(fā)起沖擊。II 期NeoSTAR研究[10]入組了50例未經(jīng)治療局限性TNBC（腫瘤大小≥1cm或淋巴結(jié)陽性）患者，在經(jīng)過4周期SG新輔助治療后，若經(jīng)活檢證實患者有殘留病灶、non-pCR，則由主治醫(yī)師予以額外的新輔助治療。結(jié)果顯示，SG新輔助治療的影像學(xué)ORR為 42%（n = 21/50）。29例患者在SG新輔助治療后直接進行手術(shù)，SG pCR率為 30%（n = 15/50），其他 14 例患者分別為3例殘余腫瘤負荷等級1（RCB-1）、7例RCB-2和4例 RCB-3。根據(jù)主治醫(yī)生決策接受序貫化療新輔助治療患者共 21 例，其中7 例達到 pCR（3 例蒽環(huán)類、2 例卡鉑/紫杉醇、1 例多西他賽/環(huán)磷酰胺）。入組患者中有9例存在gBRCA 突變（其中8例可評估病灶），6例證實 pCR，pCR率75%。研究常見不良反應(yīng)為惡心、疲勞、脫發(fā)和骨髓抑制，無患者因疾病進展或不良反應(yīng)停藥。

NeoSTAR是ADC首次挑戰(zhàn)早期TNBC新輔助治療的探索性研究，其研究設(shè)計符合當(dāng)前臨床治療現(xiàn)狀，摸索了新輔助診療中方案序貫的可能性，并證實了SG在早期TNBC新輔助治療的療效與安全性，展示了SG加入TNBC新輔助治療的生力軍的實力。

總戈成林，全軍出擊

威風(fēng)凜凜，TROPiCS-02研究中SG單挑HR陽性乳腺癌后線治療取得突破；戰(zhàn)意昂昂，ASCENT研究中SG在晚期TNBC的成就令人矚目，隨之在國際多個國家取得適應(yīng)癥后，也獲得了我國藥品管理部門的批準。然而乳腺癌未克，四境喧嚷，SG征伐乳腺癌的腳步仍在繼續(xù)。ASCENT-03（NCT05382299）研究中，SG單藥進軍TNBC一線治療；ASCENT-04（NCT05382286）研究中，SG聯(lián)合帕博利珠單抗一線抗擊TNBC；Ⅲ期SASCIA研究[11]，對于接受新輔助化療后仍有殘余病灶的HER2陰性患者，SG輔助強化治療已完成中期安全性分析，決戰(zhàn)也即將開始；NeoSTAR研究，SG新輔助治療正中殺出，令人矚目。隨著SG在乳腺癌的全線布局，一場攻克乳腺癌的戰(zhàn)爭大幕赫然拉開，總戈成林，全軍出擊！

參考文獻：

[1]Ambrogi F, Fornili M, Boracchi P, et al. Trop-2 is a determinant of breast cancer survival [published correction appears in PLoS One. 2014;9(10):e110606]. PLoS One. 2014;9(5):e96993.

[2]Howlader N, Altekruse SF, Li CI et al. US incidence of breast cancer subtypes defined by joint hormone receptor and HER2 status. J. Natl Cancer Inst. 106(5), 1–8 (2014)

[3]Harb WA. Management of patients with hormone receptor-positive breast cancer with visceral disease: challenges and treatment options. Cancer Manag. Res. 7, 37–46 (2015).

[4]Rugo HS, Bardia A, Tolaney SM, et al. TROPiCS-02: A Phase III study investigating sacituzumab govitecan in the treatment of HR+/HER2- metastatic breast cancer. Future Oncol. 2020;16(12):705-715.

[5]Kalinsky K, Diamond JR, Vahdat LT, et al. Sacituzumab govitecan in previously treated hormone receptor-positive/HER2-negative metastatic breast cancer: final results from a phase I/II, single-arm, basket trial. Ann Oncol. 2020;31(12):1709-1718.

[6]Hope S. Rugo, Aditya Bardia, Frederik Marmé, et al. Primary results from TROPiCS-02: A randomized phase 3 study of sacituzumab govitecan (SG) versus treatment of physician’s choice (TPC) in patients (Pts) with hormone receptor–positive/HER2-negative (HR+/HER2-) advanced breast cancer. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 17; abstr LBA1001). DOI: 10.1200/JCO.2022.40.17_suppl.LBA1001

[7]Bauer KR, Brown M, Cress RD, Parise CA, Caggiano V. Descriptive analysis of estrogen receptor (ER)-negative, progesterone receptor (PR)-negative, and HER2-negative invasive breast cancer, the so-called triple-negative phenotype: a population-based study from the California cancer Registry. Cancer. 2007;109(9):1721-1728.

[8]Aditya Bardia, et al. Sacituzumab govitecan (SG) versus treatment of physician’s choice (TPC) in patients (pts) with previously treated, metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC): Final results from the phase 3 ASCENT study. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 1071). DOI:10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.1071

[9]Indrajeet Singh, et al. Exposure-response analyses of sacituzumab govitecan (SG) efficacy and safety in patients (pts) with metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC). J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 1076). DOI:10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.1076

[10]Laura Spring, et al. Phase 2 study of response-guided neoadjuvant sacituzumab govitecan (IMMU-132) in patients with localized triple-negative breast cancer: Results from the NeoSTAR trial. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 512). DOI:10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.512

[11]Frederik Marmé, et al. Phase III postneoadjuvant study evaluating sacituzumab govitecan, an antibody drug conjugate in primary HER2-negative breast cancer patients with high relapse risk after standard neoadjuvant treatment: SASCIA. J Clin Oncol 39, 2021 (suppl 15; abstr TPS602). DOI:10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.TPS602

 

潘躍銀

中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附一院

主任醫(yī)師，二級教授

博士生導(dǎo)師，江淮名醫(yī)

安徽省腫瘤醫(yī)院副院長

腫瘤學(xué)國家重點?？平ㄔO(shè)負責(zé)人

安徽省惡性腫瘤免疫治療研究中心負責(zé)人

藥物臨床研究機構(gòu)執(zhí)行主任

CSCO轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)專委會副主任委員

CSCO心臟安全專委會副主任委員

CSCO肺癌專家委員會常委

CSCO乳腺癌專家委員會常委

中國醫(yī)師學(xué)會腫瘤多學(xué)科專委會常委

中國醫(yī)師學(xué)會腫瘤分會全國委員

國家衛(wèi)健委藥物監(jiān)測委員會委員

國家癌癥中心乳腺癌專家委員會成員

國家衛(wèi)健委能力建設(shè)與繼續(xù)教育專委會委員兼乳腺組副組長

安徽臨床腫瘤學(xué)會理事長

安徽省醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會候任主委

安徽省抗癌協(xié)會副理事長

安徽省抗癌協(xié)會乳腺癌專委會主任委員等

獲安徽省科技進步一等獎，以第一或通訊作者發(fā)表SCI100余篇