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2022 SABCS|楊紅健教授:繼往開來譜新章,早期乳腺癌年度進(jìn)展回顧

 溫醫(yī)一院劉海光 2023-01-18 發(fā)布于浙江
*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考

大咖盤點(diǎn)2022年早期乳腺癌年度進(jìn)展。


2022年12月6日至10日,第45屆SABCS大會(huì)如期舉行。會(huì)議最后的“Year In Review”環(huán)節(jié)一如既往總結(jié)了早期乳腺癌的年度治療進(jìn)展,針對(duì)乳腺癌的三種主要亞型進(jìn)行回顧并總結(jié)現(xiàn)存的問題。醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道就相關(guān)研究成果特邀楊紅健教授進(jìn)行采訪,今將采訪結(jié)果整理如下,望對(duì)臨床實(shí)踐有所啟發(fā)。

早期TNBC


傳統(tǒng)觀念中三陰性乳腺癌(TNBC)被認(rèn)為是一種“無靶點(diǎn)”的乳腺癌亞型,化療是其主要治療手段。近年來隨著新型藥物的不斷研發(fā),免疫、抗體偶聯(lián)藥物(ADC)、PARP抑制劑等開啟了TNBC藥物治療的新時(shí)代,并逐漸從晚期向早期(新)輔助治療前進(jìn)。2022年度早期TNBC免疫治療中最重要的研究包括KEYNOTE-522和IMpassion031。

新輔助化療+免疫改善早期TNBC患者的生存獲益

Ⅲ期臨床研究KEYNOTE-522納入早期高危三陰性乳腺癌患者,評(píng)估帕博利珠單抗聯(lián)合化療用于新輔助治療和后續(xù)帕博利珠單抗單藥用于輔助治療對(duì)比單純化療的療效和安全性。該研究共納入了1174例患者,1:1隨機(jī)分配至帕博利珠單抗+化療組(4周期帕博利珠單抗+紫杉醇和卡鉑新輔助治療,序貫4周期帕博利珠單抗輔助治療)或安慰劑+化療組(4周期安慰劑+紫杉醇和卡鉑新輔助治療,序貫4周期安慰劑+多柔比星-環(huán)磷酰胺或表柔比星-環(huán)磷酰胺輔助治療)。主要研究終點(diǎn)為病理學(xué)完全緩解(pCR,ypT0/Tis ypN0)和無事件生存期(EFS)。

帕博利珠單抗組和安慰劑組分別有64.8%和51.2%的患者達(dá)到pCR;36個(gè)月時(shí)兩組估計(jì)EFS率分別為84.5%和76.8%[1,2];這意味著KEYNOTE-522研究中短期療效pCR及遠(yuǎn)期療效EFS均達(dá)到了陽性結(jié)果。

Ⅲ期臨床研究IMpassion031旨在評(píng)估阿替利珠單抗聯(lián)合化療在早期TNBC新輔助治療中的療效和安全性。該研究共納入333例患者,1:1隨機(jī)分配至阿替利珠單抗+化療組(12周阿替利珠單抗+白蛋白紫杉醇,序貫8周阿替利珠單抗+多柔比星+環(huán)磷酰胺)或安慰劑+化療組(12周安慰劑+白蛋白紫杉醇,序貫8周安慰劑+多柔比星+環(huán)磷酰胺)。中期結(jié)果顯示,新輔助使用阿替利珠單抗+化療相較于單純化療顯著改善pCR(57.6%vs 41.1%),與PD-L1狀態(tài)無關(guān)[3]。

2022年發(fā)布的患者報(bào)告結(jié)局(PRO)顯示,在新輔助治療階段,兩組在身體功能、身體角色功能和健康形態(tài)/健康相關(guān)生命質(zhì)量(HRQL)方面相較基線顯著下降,并且在每次隨訪時(shí)報(bào)告的治療副作用與困擾相似。在早期TNBC新輔助化療的基礎(chǔ)上加用阿替利珠單抗可改善pCR,且不會(huì)對(duì)患者造成額外的治療負(fù)擔(dān)[4]。

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圖1.KEYNOTE-522和IMpassion031的研究結(jié)果

新輔助免疫治療的療效與RCB相關(guān)

一項(xiàng)納入5161例接受新輔助化療+手術(shù)治療乳腺癌患者的多中心回顧性顯示,殘留腫瘤負(fù)荷(RCB)評(píng)分是每種乳腺癌亞型的預(yù)后因素,RCB評(píng)分每增加1分,全部乳腺癌患者的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或者死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加82%,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或者死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加86%[5]TNBC新輔助免疫治療的療效也與RCB相關(guān)。2022年ASCO大會(huì)發(fā)布的KEYNOTE-522探索性分析結(jié)果顯示[6],RCB評(píng)分增加與EFS預(yù)后不良相關(guān)。

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圖2.新輔助治療的療效與RCB相關(guān)

總體而言,KEYNOTE-522和IMpassion031證實(shí)了免疫檢查點(diǎn)抑制劑在TNBC新輔助治療中的價(jià)值。但同時(shí),KEYNOTE-522研究也留下諸多問題尚需進(jìn)一步探索:①未使用劑量密集的蒽環(huán)類化療、PARP抑制劑和卡培他濱強(qiáng)化輔助治療,這些藥物在其他試驗(yàn)中都表現(xiàn)出顯著OS獲益;②是否需要在輔助治療階段使用帕博利珠單抗;③哪些患者能從KEYNOTE-522的治療模式中獲益。

未來,早期TNBC的治療需要回答的問題包括:

1)是否有不需要系統(tǒng)治療的患者,如N0、TILs高表達(dá)的患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率很低,長期預(yù)后良好[7],這一類極其低危的早期TNBC是否可以不用系統(tǒng)治療?

2)哪些患者可以去蒽環(huán)?一項(xiàng)Ⅲ期PlanB和SUCCESS C研究的合并分析顯示[8],對(duì)于大多數(shù)HER2-早期乳腺癌患者,與多西他賽/環(huán)磷酰胺方案相比,阿霉素類+環(huán)磷酰胺+紫杉醇類的治療方案呈現(xiàn)出與前者相似的生存獲益;但小葉pN2/pN3腫瘤患者似乎從含蒽環(huán)類藥物的化療中獲益。Ⅱ期WSG-ADAPT-TN研究的最終生存分析顯示[9],在pCR患者中,額外的含蒽環(huán)類藥物化療與無浸潤性腫瘤復(fù)發(fā)生存期(iDFS)的顯著優(yōu)勢(shì)無關(guān)(HR=1.29,95%CI 0.41-4.02)。

3)什么樣的患者還需要其他治療?戈沙妥珠單抗(SG)能否加入了TNBC的早期治療,與何種治療聯(lián)合最佳?SG新輔助治療局部TNBC中的II期研究NeoSTAR證實(shí)了SG單藥用于TNBC新輔助治療具有良好的臨床活性和安全性,聯(lián)合帕博利珠單抗隊(duì)列的結(jié)果值得期待[10]。

HER2+早期乳腺癌


HER2+早期乳腺癌的治療模式從單純手術(shù)治療進(jìn)入化療時(shí)代,再到化療加入靶向治療,并且隨著靶向藥物的不斷推陳出新,患者的治療選擇日漸豐富,生存獲益得到顯著改善。根據(jù)2022年CSCO乳腺癌診療指南,曲妥珠單抗+帕妥珠單抗的雙靶聯(lián)合方案已成為HER2+乳腺癌新輔助的首選方案。未達(dá)到pCR的患者推薦使用T-DM1強(qiáng)化輔助治療[11]。

目前尚無HER2+早期乳腺癌從免疫治療中獲益的證據(jù)

IMpassion050研究評(píng)估新輔助阿替利珠單抗/安慰劑聯(lián)合帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+化療治療高危HER2+早期乳腺癌的療效和安全性[12]。截至2021年2月5日,ITT人群中阿替利珠單抗組和安慰劑組的pCR率分別為62.4%和62.7%。在PD-L1陽性患者中,阿替利珠單抗組的pCR率較低(64.2% vs 72.5%)。在PD-L1陰性腫瘤患者中,兩組的pCR率分別為60.7%和53.8%[12]IMpassion050是第一項(xiàng)評(píng)估HER2+早期乳腺癌免疫治療的Ⅲ期研究,在HER2+乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)新輔助治療方案中加入免疫治療并不能進(jìn)一步改善患者的pCR率,需要更多數(shù)據(jù)來闡明免疫治療這類人群的作用。

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圖3.IMpassion050研究結(jié)果

HER2+早期乳腺癌中帕妥珠單抗的獲益限于在淋巴結(jié)陽性患者

2022年ESMO虛擬全體會(huì)議中公布了Ⅲ期研究APHINITY的8年長期隨訪數(shù)據(jù)[13],在曲帕雙靶+化療中加入帕妥珠單抗輔助治療未能改善ITT人群的8年OS率無明顯改善(92.7%vs 92.0%,p=0.078);而淋巴結(jié)陽性患者中可從帕妥珠單抗的治療中獲益,8年OS率分別為91.1%和89.2%(HR=0.80);此研究結(jié)果在一定程度上揭示了哪類患者能從帕妥珠單抗強(qiáng)化輔助治療中獲益。

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圖4.APHINITY研究的8年隨訪結(jié)果

T-DM1挑戰(zhàn)標(biāo)準(zhǔn)輔助治療方案失敗,新型ADC藥物入局HER2+早期乳腺癌

Ⅲ期KAITLIN研究納入高危早期HER2+乳腺癌患者,評(píng)估T-DM1能否代替曲妥珠單抗+紫杉醇輔助治療為患者帶來更多臨床獲益?;颊甙?:1隨機(jī)分配T-DM1+帕妥珠單抗組和紫杉醇+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗組,在淋巴結(jié)陽性(92.8%vs 94.1%)和總體人群(93.1%vs 94.2%),兩組之間的iDFS獲益均無顯著差異[14]。該研究結(jié)果提示,曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+化療仍然是高危HER2+早期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)輔助治療。

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圖5.KAITLIN研究結(jié)果

值得注意的是,新型ADC藥物T-DXd也在HER2+早期乳腺癌(新)輔助治療方案開展了探索性研究。Ⅲ期DESTINY-Breast11評(píng)估T-DXd用于HER2+早期乳腺癌新輔助治療的療效與安全性[15],入組患者隨機(jī)接受T-DXd單藥治療(A組),T-DXd后序貫曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+紫杉類治療(B組),多柔比星+環(huán)磷酰胺序貫紫杉類、曲妥珠單抗和帕妥珠單抗治療(C組),期待該研究能為HER2+早期乳腺癌患者提供“去蒽環(huán)”乃至“無化療”的抗HER2新輔助治療方案。Ⅲ期DESTINY-Breast05研究納入了新輔助治療后沒有達(dá)到pCR的高危HER2+乳腺癌,隨機(jī)接受14個(gè)周期的T-DXd或T-DM1標(biāo)準(zhǔn)劑量輔助治療[16],該研究旨在挑戰(zhàn)T-DM1的強(qiáng)化輔助標(biāo)準(zhǔn)治療地位,期待研究結(jié)果的公布進(jìn)一步改寫HER2+早期乳腺癌治療格局。

部分患者可從豁免化療中獲益

另外,WSG-ADAPT-HER2+/HR-研究5年生存結(jié)果顯示[17],降階梯新輔助曲帕雙靶±紫杉醇12周治療達(dá)pCR患者豁免術(shù)后輔助化療并不影響其iDFS,pCR患者中接受輔助化療與豁免化療的5年iDFS率分別為96%和100%。該研究基于免疫組化結(jié)果篩選獲益人群,具有HER2高表達(dá)、基底樣亞型和早期應(yīng)答的患者最有可能從豁免化療的降階梯治療中獲益。

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圖6.WSG-ADAPT-HER2+/HR-研究5年生存結(jié)果

HER2+早期乳腺癌患者呈現(xiàn)了較好的治療結(jié)局,但仍有需要思考的問題:①基于當(dāng)前非劣效性研究/薈萃分析結(jié)果,大多數(shù)患者接受1年輔助治療,但最佳持續(xù)時(shí)間尚需驗(yàn)證。②哪些患者真正需要帕妥珠單抗治療?③哪些患者可以豁免化療,甚至是ADC這類“昂貴的靶向化療”?④哪些患者真的需要進(jìn)一步強(qiáng)化治療?

ER+早期乳腺癌


新輔助化療方案以及新輔助內(nèi)分泌方案是HR+乳腺癌新輔助治療的兩種選擇,甚至還有新輔助化療和內(nèi)分泌治療同步進(jìn)行的選項(xiàng),但目前的研究和臨床實(shí)踐表明其pCR率較低?;仡?022年,HR+早期乳腺癌的研究進(jìn)展主要集中在以下幾方面:

■ ADC藥物在HR+早期乳腺癌的首次探索

新型ADC藥物T-DXd在晚期乳腺癌中取得重大突破。DB04研究開啟了HER2低表達(dá)乳腺癌治療的新格局,無論HR狀態(tài)如何,T-DXd顯著改善HER2低表達(dá)晚期乳腺癌的生存獲益[18]。但在早期乳腺癌中T-DXd的療效尚不明確,TRIO-US B-12 TALENT評(píng)估了T-DXd新輔助治療HR+/HER2低表達(dá)局部乳腺癌患者的療效和安全性[19]。

2022年SABCS中公布的結(jié)果顯示,T-DXd單藥治療的ORR為68%,T-DXd聯(lián)合內(nèi)分泌治療組的ORR為58%,加入內(nèi)分泌治療似乎并未進(jìn)一步提高T-DXd新輔助治療的獲益,但由于樣本量較小,仍需大規(guī)模研究進(jìn)一步驗(yàn)證該方案的療效。TRIO-US B-12 TALENT研究首次公布T-DXd新輔助治療HR+/HER2低表達(dá)乳腺癌患者的效果,為未來ADC藥物治療早期乳腺癌的探索奠定了基礎(chǔ)。

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圖7.TRIO-US B-12 TALENT研究中ORR結(jié)果

■ 絕經(jīng)前ER+患者使用OFS提高內(nèi)分泌治療的應(yīng)答率

一項(xiàng)納入4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、共7030例絕經(jīng)前ER陽性乳腺癌患者的meta分析顯示[20],絕經(jīng)前女性中使用卵巢功能抑制(OFS)聯(lián)合AIs(來曲唑、阿那曲唑或依西美坦)較他莫昔芬可降低乳腺癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。ASTRRA、ADAPT/ADAPT cycle研究結(jié)果同樣表明[21,22],OFS的應(yīng)用能顯著提高絕經(jīng)前人群的內(nèi)分泌治療應(yīng)答率,OFS聯(lián)合內(nèi)分泌治療相比單純內(nèi)分泌治療顯著改善絕經(jīng)前ER+早期乳腺癌患者的預(yù)后。但使用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRHa)的早期絕經(jīng)前HR+女性人群中,超過一半的患者卵巢功能未被完全抑制[23]

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圖8.絕經(jīng)前ER+患者使用OFS提高內(nèi)分泌治療的應(yīng)答率

■ 70基因工具M(jìn)ammaPrint可作為早期乳腺癌治療決策的輔助手段

MINDACT研究中1000例(15%)70基因超低風(fēng)險(xiǎn)特征患者的探索性分析結(jié)果顯示[24],中位隨訪時(shí)間8.7年時(shí),在超低風(fēng)險(xiǎn)患者中,67%的患者年齡>50歲,81%的患者腫瘤≤2cm,80%的患者為淋巴結(jié)陰性。1級(jí)或2級(jí)腫瘤占96%,99%的患者為ER+。84%的患者接受了系統(tǒng)治療,16%的患者未接受輔助系統(tǒng)治療。超低風(fēng)險(xiǎn)患者的8年無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移間隔(DMFI)為97.0%,比低風(fēng)險(xiǎn)腫瘤患者高2.5%。在調(diào)整臨床病理學(xué)和治療特征后,超低風(fēng)險(xiǎn)與低風(fēng)險(xiǎn)的DMFI風(fēng)險(xiǎn)比為0.65。超低風(fēng)險(xiǎn)患者的8年乳腺癌特異性生存期(BCSS)為99.6%。這些超低?;颊呖赡苁墙惦A梯治療的獲益人群,可以避免過度治療和副作用的風(fēng)險(xiǎn)。

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圖9.70基因工具M(jìn)ammaPrint檢測(cè)的超低危人群

■ 老年患者中基因分級(jí)指數(shù)不能指導(dǎo)高危人群的治療決策

Unicancer ASTER 70s研究納入年齡≥70歲的ER+/HER2-乳腺癌患者,評(píng)估患者的腫瘤基因分級(jí)指數(shù)(GGI),比較了高GGI患者采用輔助化療聯(lián)合內(nèi)分泌治療或單用內(nèi)分泌治療的預(yù)后情況[25]。在ITT人群中,化療+內(nèi)分泌治療組和單純內(nèi)分泌治療組4年OS率分別為90.6%和89.4%;兩組間OS無顯著差異(HR=0.85,p=0.2538)。次要研究終點(diǎn)(BCSS,iDFS,EFS)顯示相似的結(jié)果。該研究結(jié)果提示,在基因分級(jí)指數(shù)高的ER+/HER2-乳腺癌患者中,與單純內(nèi)分泌治療相比,增加化療并不能顯著改善患者的總生存;基因分級(jí)指數(shù)可能不能指導(dǎo)老年高危乳腺癌的治療決策。

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圖10.Unicancer ASTER 70s研究結(jié)果

對(duì)ER+早期乳腺癌患者而言,需要針對(duì)特定亞組定制個(gè)體化診療方案,年齡大小以及是否絕經(jīng)、ER表達(dá)水平高低、腫瘤大小、淋巴結(jié)狀態(tài)和組織分級(jí)等都將影響患者對(duì)治療方案的應(yīng)答。另外,如何根據(jù)細(xì)分人群選擇治療策略也是需要慎重考慮的問題,包括是否進(jìn)行內(nèi)分泌治療,內(nèi)分泌治療持續(xù)時(shí)間、是否聯(lián)合OFS、使用哪種化療(蒽環(huán)類藥物)方案以及預(yù)后如何等。

總結(jié)


在2022年,早期乳腺癌領(lǐng)域取得了多項(xiàng)重磅臨床研究結(jié)果。早期乳腺癌的三種主要亞型有著不同的治療策略,期待未來針對(duì)目標(biāo)人群和生物標(biāo)志物驅(qū)動(dòng)開展更多臨床研究并不斷更新循證證據(jù),促進(jìn)早期乳腺癌的精準(zhǔn)治療發(fā)展。
專家簡介

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楊紅健 教授

  • 中國科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科主任、乳腺中心主任

  • 浙江省醫(yī)師協(xié)會(huì)乳腺腫瘤專委會(huì)主委

  • 浙江省腫瘤微創(chuàng)外科聯(lián)盟乳腺專委會(huì)主委

  • 浙江省腫瘤診治質(zhì)控中心乳腺癌專委會(huì)常務(wù)副主任

  • 中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)乳腺癌學(xué)組委員

  • 中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專委會(huì)常委

  • 中國醫(yī)師協(xié)會(huì)乳腺疾病培訓(xùn)專委會(huì)常委

  • 中國醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)乳腺專委會(huì)副主委

  • 中國優(yōu)生優(yōu)育協(xié)會(huì)乳腺專委會(huì)副主委

  • 中國人體健康科技促進(jìn)會(huì)乳腺疾病專委會(huì)副主委

  • 中國醫(yī)學(xué)裝備協(xié)會(huì)乳腺疾病數(shù)字化診療專委會(huì)副主委

  • 《中國腫瘤》《腫瘤學(xué)雜志》《中華內(nèi)分泌外科雜志》《中華乳腺病雜志》等編委


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