1.乳腺癌術后輔助全身治療的選擇

乳腺癌術后輔助全身治療的選擇應基于復發(fā)風險個體化評估與腫瘤病理分子分型及對不同治療方案的反應性。

乳腺癌術后復發(fā)風險的分組見表2。該表可用于全面評估患者手術以后的復發(fā)風險的高低，是制定全身輔助治療方案的重要依據(jù)。乳腺癌病理分子分型的判定見表3。乳腺癌術后輔助全身治療的選擇見表4。醫(yī)生根據(jù)治療的反應性并同時參考患者的術后復發(fā)風險選擇相應治療。

2.乳腺癌術后輔助化療的臨床指南

2.1適應證

⑴浸潤性腫瘤大于2cm。

⑵淋巴結陽性。

⑶激素受體陰性。

⑷HER-2陽性(對T1a以下患者目前無明確證據(jù)推薦使用輔助化療)。

⑸組織學分級為3級。

以上單個指標并非化療的強制適應證，輔助化療方案的制定應綜合考慮上述腫瘤的臨床病理學特征、患者生理條件和基礎疾患、患者的意愿，以及化療可能獲益與由之帶來的不良反應等。免疫組織化學檢測應該常規(guī)包括ER、PR、HER-2和Ki-67。

2.2禁忌證

⑴妊娠期：妊娠早、中期患者，應慎重選擇化療。

⑵年老體弱且伴有嚴重內臟器質性病變患者。

2.3治療前談話

⑴輔助化療的目的是降低腫瘤復發(fā)率，提高總生存率。

⑵化療的不良反應。

⑶年齡大于70歲的患者接受化療可能會有獲益，但應慎重權衡化療帶來的利弊。

2.4治療前準備

⑴首次化療前應充分評估患者的臟器功能，檢測方法包括血常規(guī)、肝腎功能及心電圖

等。以后每次化療前應常規(guī)檢測血常規(guī)和肝腎功能，使用心臟毒性藥物前應常規(guī)做心電圖和(或)左室射血分數(shù)(LVEF)測定，其他檢查應根據(jù)患者的具體情況和所使用的化療方案等決定。

⑵育齡婦女應妊娠試驗陰性并囑避孕。

⑶簽署化療知情同意書。

2.5輔助化療方案與注意事項

⑴選擇聯(lián)合化療方案，常用的有：①以蒽環(huán)類為主的方案，如CAF、A(E)C、FE100C方案(C：環(huán)磷酰胺，A：多柔比星，E：表柔比星，F(xiàn)：氟尿嘧啶)，雖然吡柔比星(THP)在歐美少有大組的循證醫(yī)學資料，但在我國日常臨床實踐中，用THP代替多柔比星也是可行的，THP推薦劑量為40~50 mg/m2。②蒽環(huán)類與紫杉類聯(lián)合方案，如TAC(T：多西他賽)。③蒽環(huán)類與紫杉類序貫方案，如AC→T/P(P：紫杉醇)或FEC→T。④不含蒽環(huán)類的聯(lián)合化療方案，適用于老年、低風險、蒽環(huán)類禁忌或不能耐受的患者，常用的有TC方案及CMF方案(M：甲氨蝶呤)。

⑵若無特殊情況，一般不建議減少化療的周期數(shù)。

⑶在門診病歷和住院病史中應當記錄患者當時的身高、體質量及體表面積，并給出藥物的每平方米體表面積的劑量強度。一般推薦首次給藥劑量應按推薦劑量使用，若有特殊情況需調整時不得低于推薦劑量的85%，后續(xù)給藥劑量應根據(jù)患者的具體情況和初始治療后的不良反應，可以1次下調20%~25%。每個輔助化療方案僅允許劑量下調2次。

⑷輔助化療一般不與內分泌治療或放療同時進行，化療結束后再開始內分泌治療，放療與內分泌治療可先后或同時進行。

⑸化療時應注意化療藥物的給藥順序、輸注時間和劑量強度，嚴格按照藥品說明和配伍禁忌使用。

⑹激素受體陰性的絕經(jīng)前患者，在輔助化療期間可考慮使用卵巢功能抑制藥物保護患者的卵巢功能。推薦化療前1~2周給藥，化療結束后2周給予最后1劑藥物。

⑺蒽環(huán)類藥物有心臟毒性，使用時須評估LVEF，至少每3個月1次。如果患者使用蒽環(huán)類藥物期間發(fā)生有臨床癥狀的心臟毒性，或無癥狀但LVEF<45%亦或較基線下降幅度超過15%，可考慮檢測肌鈣蛋白(cTnT)，必要時應先停藥并充分評估患者的心臟功能，后續(xù)治療應慎重。

⑻中國專家團認為三陰性乳腺癌的優(yōu)選化療方案是含紫杉和蒽環(huán)的劑量密度方案。大多數(shù)Luminal B(HER-2陰性)乳腺癌患者需要接受術后輔助化療，方案應包含蒽環(huán)類和(或)紫杉類藥物。

3.乳腺癌術后輔助內分泌治療臨床指南

3.1適應證

激素受體ER和(或)PR陽性的乳腺癌患者。

3.2治療前談話

⑴輔助內分泌治療的目的是降低腫瘤復發(fā)率，提高總生存率。

⑵內分泌治療的不良反應。

3.3內分泌治療與其他輔助治療的次序

輔助內分泌治療(LHRHa除外)與化療同時應用可能會降低療效。一般在化療之后使用，但可以和放療及曲妥珠單抗治療同時應用。

3.4絕經(jīng)前患者輔助內分泌治療方案與注意事項

⑴輔助內分泌治療有3種選擇：他莫昔芬，卵巢功能抑制加他莫昔芬，卵巢功能抑制加第三代芳香化酶抑制劑。選擇需要考慮兩方面的因素：腫瘤復發(fā)風險高或需要使用輔助化療；患者相對年輕(如小于35歲)、在完成輔助化療后仍未絕經(jīng)的病例。

⑵使用他莫昔芬的患者，治療期間注意避孕，并每6~12個月行1次婦科檢查，通過B超檢查了解子宮內膜厚度。服用他莫昔芬5年后，患者仍處于絕經(jīng)前狀態(tài)，部分患者(如高危復發(fā))可考慮延長服用至10年。目前尚無證據(jù)顯示，服用他莫昔芬5年后的絕經(jīng)前患者，后續(xù)應用卵巢抑制聯(lián)合第三代芳香化酶抑制劑會進一步使患者受益。托瑞米芬在絕經(jīng)前乳腺癌中的價值尚待大型臨床研究的確認，在我國日常臨床實踐中，常見托瑞米芬代替他莫昔芬。

⑶卵巢功能抑制推薦用于下列絕經(jīng)前患者：①高風險患者，可與他莫昔芬或第三代芳香化酶抑制劑聯(lián)合應用(TEXT與SOFT試驗聯(lián)合分析提示卵巢功能抑制聯(lián)合第三代芳香化酶抑制劑優(yōu)于卵巢功能抑制聯(lián)合他莫昔芬)；②接受輔助化療的中度風險患者伴有高危因素時，如相對年輕(如小于35歲)、組織學高級別(Ⅲ級)等；③對他莫昔芬有禁忌者。

⑷卵巢去勢有手術切除卵巢、卵巢放射及藥物去勢。若采用藥物性卵巢去勢，目前推薦的治療時間是2~5年。根據(jù)SOFT和TEXT試驗等循證醫(yī)學數(shù)據(jù)，藥物性卵巢去勢對高危患者使用5年。對中?；颊?，應用卵巢功能抑制替代化療時，使用時間是2~3年。

⑸高?；颊邞盟舴?年后，處于絕經(jīng)后狀態(tài)可繼續(xù)服用芳香化酶抑制劑5年，未絕經(jīng)可繼續(xù)使用他莫昔芬滿10年。

3.5絕經(jīng)后患者輔助內分泌治療的方案及注意事項

⑴第三代芳香化酶抑制劑可以向所有絕經(jīng)后的ER和(或)PR陽性患者推薦，尤其是具備以下因素的患者：①高復發(fā)風險患者；②對他莫昔芬有禁忌的患者或使用他莫昔芬出現(xiàn)中、重度不良反應的患者；③使用他莫昔芬20 mg/d×5年后的高風險患者。

⑵芳香化酶抑制劑可以從一開始就應用5年(來曲唑、阿那曲唑或依西美坦)，高危復發(fā)患者可考慮繼續(xù)使用芳香化酶抑制劑3~5年或改用他莫昔芬3~5年；在他莫昔芬治療2~3年后再轉用芳香化酶抑制劑滿5年的高危患者，可繼續(xù)芳香化酶抑制劑共5年或重新使用芳香化酶抑制劑5年；也可以在他莫昔芬用滿5年之后再繼續(xù)應用5年芳香化酶抑制劑。不同種類的芳香化酶抑制劑都可選擇，藥物耐受性和安全性是保障長期內分泌治療療效的關鍵。

⑶選用他莫昔芬20 mg/d×5年，是有效而經(jīng)濟的治療方案。治療期間應每6~12個月行1次婦科檢查，通過B超檢查了解子宮內膜厚度。

⑷也可選用他莫昔芬以外的其他雌激素受體調節(jié)劑，如托瑞米芬。

⑸絕經(jīng)前患者內分泌治療過程中，因月經(jīng)狀態(tài)改變可能引起治療調整。

⑹芳香化酶抑制劑和黃體激素釋放激素類似物(LHRH-a)可導致骨密度(BMD)下降或骨質疏松，因此在使用這些藥物前常規(guī)推薦BMD檢測，以后在藥物使用過程中，每6個月監(jiān)測1次BMD，并進行BMD評分(T-score)。T-score小于-2.5，為骨質疏松，可開始使用雙膦酸鹽治療；T-Score為-2.5~-1.0，為骨量減低，給予維生素D和鈣片治療，并考慮使用雙膦酸鹽；T-score大于-1.0，為骨量正常，不推薦使用雙膦酸鹽。

4.乳腺癌術后輔助曲妥珠單抗治療臨床指南

4.1適應證

原發(fā)浸潤灶大于1.0 cm HER-2陽性時，推薦使用曲妥珠單抗；原發(fā)腫瘤在0.5~1.0 cm時，可考慮使用。中國專家團認為對直徑不超過0.5 cm的浸潤性HER-2陽性腫瘤，曲妥珠單抗的選擇應綜合考慮，如對于HER-2陽性T1aN0乳腺癌，如果原發(fā)癌ER陰性且腫瘤大小接近5 mm，可以考慮每周紫杉醇＋曲妥珠單抗輔助治療；淋巴結微轉移的患者也應考慮曲妥珠單抗治療。對于ER陽性乳腺癌且腫瘤大小接近1 mm的患者，當估計復發(fā)風險小于5%且可以選擇內分泌治療時，輔助全身化療+抗HER-2的絕對獲益非常微弱。

⑴HER-2陽性是指免疫組織化學法3+，或原位雜交法(ISH)陽性。

⑵經(jīng)免疫組織化學檢測HER-2為2+的患者應進一步作ISH明確是否有基因擴增。

⑶HER-2/CEP17比值大于等于2.0，但平均HER-2絕對拷貝數(shù)小于4.0的患者采用曲妥珠單抗治療的療效不肯定。

4.2相對禁忌證

⑴治療前LVEF<50%。

⑵同期正在進行蒽環(huán)類藥物化療。

4.3治療前談話

⑴目前多項臨床研究結果顯示，對于HER-2蛋白過表達或基因擴增(HER-2陽性)的乳腺癌患者，采用1年曲妥珠單抗輔助治療可以降低乳腺癌的復發(fā)率。

⑵曲妥珠單抗是一種生物靶向制劑，經(jīng)10年以上的臨床應用證實其不良反應少，但其中較嚴重的不良反應是當其與蒽環(huán)類藥物聯(lián)合應用會增加充血性心力衰竭的機會。

⑶曲妥珠單抗高昂的價格，HER-2狀態(tài)確認的重要性及其檢測費用。

4.4治療前準備

⑴精確的HER-2檢測。建議將浸潤性乳腺癌組織的石蠟標本(蠟塊或白片)送往國內有條件的病理科進行復查。

⑵心功能檢查(心臟超聲或核素掃描，以前者應用更為普遍)。

⑶簽署治療知情同意書。

4.5治療方案和注意事項

⑴曲妥珠單抗6mg/kg(首次劑量8 mg/kg)每3周方案，或2 mg/kg(首次劑量4 mg/kg)每周方案。目前暫推薦的治療時間為1年，可與化療同時使用或化療后序貫使用。6個月的短期療程并未證實其療效相當，2年的療程未得到更佳的預后獲益，故均暫不推薦。

⑵擔心心臟毒性者可選擇心臟毒性較低的TCH方案，低復發(fā)風險者［對應人群可參考APT臨床試驗(N Engl J Med,2015,372:134-141)］可以選擇紫杉醇周療加曲妥珠單抗，部分患者亦可采用TC*4個療程聯(lián)合H(此處C為CTX)。

⑶首次治療后觀察4~8 h。

⑷與蒽環(huán)類藥物同期應用須慎重，但可以在前、后階段序貫應用。與非蒽環(huán)類化療、內分泌治療或放療都可同期應用。

⑸每3個月監(jiān)測1次LVEF。治療中若出現(xiàn)LVEF<50%或低于治療前16%以上，應暫停治療，并跟蹤監(jiān)測LVEF結果，直至恢復到50%以上方可繼續(xù)用藥。若不恢復，或繼續(xù)惡化或出現(xiàn)心力衰竭癥狀則應當終止曲妥珠單抗治療。