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化療、PARP抑制劑、免疫治療、ADC、AKT抑制劑……

2022年全國乳腺癌大會暨中國臨床腫瘤學會乳腺癌（CSCO BC）年會于2022年4月8-9日以線上、線下相結(jié)合的形式召開。作為國內(nèi)乳腺癌診療領(lǐng)域的盛會，本屆CSCO BC年會匯聚了眾多國內(nèi)乳腺癌權(quán)威專家，對2022 CSCO乳腺癌診療指南以及乳腺癌診療前沿新進展進行了詳細解讀。

來自國家癌癥中心、中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院的袁芃教授以“三陰性乳腺癌晚期治療現(xiàn)狀與展望”為題，詳細解讀了目前關(guān)于晚期三陰性乳腺癌（TNBC）解救治療的最新動態(tài)?！搬t(yī)學界腫瘤頻道”對袁芃教授的精彩匯報進行了詳細梳理，以饗讀者。

晚期TNBC治療現(xiàn)狀

袁芃教授指出，相比激素受體陽性（HR+）以及人類表皮生長因子受體2陽性（HER2+）乳腺癌患者，TNBC是一類預后更差的乳腺癌分型。正因如此，乳腺癌工作者亦在探索關(guān)于TNBC的潛在治療靶點。

目前，關(guān)于TNBC的臨床治療可分為以化療、PARP抑制劑與免疫治療藥物為代表的“標準治療”手段，以及以抗體藥物偶聯(lián)物(ADC)藥物、AKT抑制劑與AR抑制劑為代表的“新型治療”手段。

化療

縱覽CSCO BC診療指南，化療在TNBC診療中仍占據(jù)著舉足輕重的地位。CBCSG006研究、GAP研究先后改變了指南中關(guān)于TNBC的臨床治療推薦。CBCSG006研究結(jié)果顯示，順鉑聯(lián)合吉西他濱（GP）方案作為轉(zhuǎn)移性TNBC的一線治療，其療效優(yōu)于紫杉醇聯(lián)合吉西他濱（GT）方案，中位PFS延長了1.26個月[7.73（95% CI 6.16-9.30）個月 vs. 6.47（95% CI 5.76-7.18）個月，圖1]。而GAP研究結(jié)果則顯示，與GP方案相比，白蛋白紫杉醇聯(lián)合順鉑（AP）方案可更進一步延長患者PFS（9.9個月 vs. 7.5個月，HR 0.66，95% CI 0.50-0.87，P=0.004，圖2）。

除此之外，304研究、BG01-1312L研究數(shù)據(jù)亦提示艾立布林以及優(yōu)替德隆聯(lián)合卡培他濱成為晚期乳腺癌患者新的治療選擇。304研究顯示，艾立布林相比長春瑞濱顯著改善局部復發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者PFS（HR 0.80，95%CI 0.65-0.98，P=0.036，圖3）。BG01-1312L研究結(jié)果顯示，與卡培他濱相比，優(yōu)替德隆聯(lián)合卡培他濱可明顯改善患者PFS（4.11個月 vs. 8.57個月）和總生存期（OS，15.7個月 vs. 20.9個月，圖4、5）。

圖1-5 TNBC化療相關(guān)重點研究（向左滑動）

PARP抑制劑

數(shù)據(jù)顯示，約20%的三陰性乳腺患者存在胚系BRCA突變，對于攜帶胚系BRCA突變的患者，PARP抑制劑可以誘導其發(fā)生細胞凋亡。因此PARP抑制劑對部分伴有胚系BRCA突變的三陰性乳腺患者展現(xiàn)出一定的治療潛力，并得到了OlympiAD研究以及BROCADE3研究等多項研究證實（圖6, 8）。

OlympiAD研究顯示，對于存在BRCA1/2胚系突變的HER2-乳腺患者，相比于化療奧拉帕利可顯著延長患者無進展生存期[中位PFS: 7.0個月 vs. 4.2個月；HR=0.58, 95 % CI（0.43, 0.80），P=0.0009]。而BROCADE3研究表明，與安慰劑聯(lián)合化療相比，Veliparib聯(lián)合化療可進一步改善患者PFS[中位PFS: 14.5個月 vs. 12.6個月; HR=0.705, 95% CI（0.566, 0.877）， P=0.002]。TBCRC 048奧拉帕利擴展研究探索了在存在同源修復相關(guān)的胚系或體系DDR途徑基因突變的晚期乳腺癌患者中，除了胚系BRCA1/2突變，其它基因突變的患者使用單藥奧拉帕利治療的療效，結(jié)果達到了主要終點（圖7）。

圖6-8 TNBC PARP抑制劑治療相關(guān)重點研究（向左滑動）

免疫治療

另外，由于部分TNBC患者，其PD-L1表達水平、腫瘤浸潤T細胞水平較高，使得近年來“大火”的免疫治療，在此類晚期TNBC的治療中展現(xiàn)出了巨大潛力。Impassion 130研究顯示，與安慰劑+白蛋白紫杉醇相比，阿替利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇一線治療轉(zhuǎn)移性或不可切除晚期TNBC，可顯著提高ITT和PD-L1表達陽性患者的PFS，但OS獲益未達到統(tǒng)計學顯著差異（圖9）。

KEYNOTE-355研究顯示出類似結(jié)果，提示帕博利珠單抗聯(lián)合化療可顯著提升腫瘤表達PD-L1且合并陽性評分（CPS）≥10的患者PFS（9.7個月 vs. 5.6個月，HR 0.66，95%CI 0.50-0.88，圖10）和OS（23.0個月 vs. 16.1個月，HR=0.73，95%CI 0.55-0.95，P=0.0093）。基于此，2022 CSCO BC診療指南分別將“白蛋白紫杉醇聯(lián)合PD-1抑制劑”以及“化療聯(lián)合PD-1抑制劑”列為對紫杉類敏感患者的Ⅱ、Ⅲ級推薦療法。

圖9，10 TNBC免疫聯(lián)合化療相關(guān)重點研究（向左滑動）

晚期TNBC治療前景展望

當然，目前臨床對于晚期TNBC免疫治療，仍存在一些爭議，例如Impassion 131研究便顯示，阿替利珠單抗或安慰劑聯(lián)合紫杉醇治療先前未接受過化療且無法手術(shù)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC患者，無論是在意向治療（ITT）人群亦或是PD-L1表達陽性人群中，其PFS均無明顯差異。正因存有爭議，關(guān)于晚期TNBC的臨床治療才需相關(guān)工作者進一步探索研究。

免疫治療

雖然免疫治療對于晚期TNBC的治療尚有爭議，但不可否認的是免疫治療確實在對此類患者的治療中展現(xiàn)出了巨大潛力。NIMBUS研究顯示，PD-1抑制劑（納武利尤單抗）聯(lián)合CTLA-4抑制劑（伊匹木單抗）的“雙免”方案，對于高腫瘤突變負荷（TMB≥9mub/Mb）的患者，ORR可達16.7%（5/30）。除“雙免”方案外，免疫治療聯(lián)合抗血管生成治療、靶向治療均展現(xiàn)出良好的潛力，可能成為未來晚期TNBC治療研究方向之一（圖11，12）。

圖11-12 TNBC雙免聯(lián)合治療相關(guān)重點研究（向左滑動）

ADC藥物

對于乳腺癌尤其是三陰性乳腺癌的新型藥物治療，ADC藥物治療可謂占據(jù)了“首屈一指”的地位。Trop-2 ADC類藥物——Sacituzumab Govitecan-hziy（SG）已經(jīng)被納入2022 CSCO BC診療指南，并得到了Ⅱ級推薦。

ASCENT研究顯示，SG較化療顯著延長了mPFS（5.6個月 vs. 1.7個月），降低進展或死亡風險59%（HR= 0.41）；顯著延長了mOS（12.1個月 vs. 6.7個月），降低總死亡風險52%（HR=0.48）（圖13）。另外，在EVER-132-001研究中，SG亦顯示出了對于中國TNBC患者優(yōu)異療效。該研究數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)獨立審評委員會（IRC）評估的ORR為38.8%，并未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號（圖14）。

圖13-16 TNBC ADC藥物治療相關(guān)重點研究（向左滑動）

除SG外，另一款Trop-2 ADC類藥物Dato-DXd亦展現(xiàn)出了對于三陰性乳腺癌的應用潛力。TROPION-PanTumor01研究結(jié)果，在TNBC患者中，由盲態(tài)獨立中心審查委員會（BICR）評估的ORR達到了34%（圖15，16）。

AKT抑制劑

除了靶向Trop-2等靶點的ADC藥物外，近幾年，AKT抑制劑同樣顯示出了對于TNBC一定的治療前景。LOTUS研究的分析結(jié)果顯示，Ipatasertib聯(lián)合紫杉醇一線治療TNBC可改善晚期TNBC患者PFS，尤其是對于PIK3CA/AKT1/PTEN變異的患者（圖16）。不過令人遺憾的是，在IPATunity130研究中Ipatasertib聯(lián)合紫杉醇對比安慰劑聯(lián)合紫杉醇治療PIK3CA/AKT1/PTEN變異的晚期TNBC不能改善PFS，沒有統(tǒng)計學差異（圖17）。

圖16-17TNBC ATK抑制劑治療相關(guān)重點研究（向左滑動）

除了對于TNBC治療方式的探索，臨床對于TNBC的認知也有了長足的進步。對此，袁芃教授表示，目前臨床對于TNBC異質(zhì)性的認識已從基于靶點改變?yōu)榛诜中?。復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院乳腺癌診療團隊，根據(jù)TNBC不同基因特征提出了“復旦分型”標準，將TNBC分為免疫調(diào)節(jié)型（IM）、腔面/雄激素受體型（LAR）、基底/免疫抑制型（BLIS）、間質(zhì)型（MES），在一定程度上改變了臨床對于TNBC的治療理念。

FUTURE-C-PLUS研究顯示，F(xiàn)amitinib聯(lián)合卡瑞珠單抗加白蛋白結(jié)合型紫杉醇一線治療IM亞型晚期三陰性乳腺癌，在ITT人群中ORR高達81.3%（圖18，19）。

圖18-19 FUTURE-C-PLUS研究設(shè)計與結(jié)果（向左滑動）

總結(jié)與展望

匯報最后，袁芃教授對晚期TNBC臨床診療做出了如下總結(jié)與展望：

• 晚期TNBC異質(zhì)性高、預后差。

• TNBC晚期治療目前主要包括化療、PARP抑制劑和免疫治療等方案。

• 隨著腫瘤機制的深入研究和新型藥物技術(shù)的開發(fā)，新的藥物研究及獲批帶來了治療新曙光，尤其是ADC藥物將改變TNBC晚期治療格局。

展望：

• 期待更多新型藥物改善TNBC患者預后。

• 基于分型的精準治療。

• 需要探索的問題：療效預測標志物？藥物之間的聯(lián)合模式？耐藥機制？

本文首發(fā)：醫(yī)學界腫瘤頻道