陳文艷教授：女性常見(jiàn)惡性腫瘤有乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、甲狀腺癌以及胃癌五大類(lèi)。2020年，中國(guó)新發(fā)乳腺癌患者將近42萬(wàn)，占五大惡性腫瘤的19.9%，其中TNBC約6～8萬(wàn)例，占新發(fā)乳腺癌的15%～20%。

診療現(xiàn)狀

在不同分型的轉(zhuǎn)移性乳腺癌中，TNBC患者的中位生存期是最短的。研究數(shù)據(jù)表明，HER2陽(yáng)性乳腺癌患者中位生存期大約50.1個(gè)月，Luminal型HER2陰性乳腺癌患者大約42.9個(gè)月，而TNBC患者的中位生存期僅14.5-18個(gè)月。

不同分期的TNBC患者的預(yù)后差異也很大，以五年生存率為例，早期、局部晚期和晚期TNBC患者的數(shù)據(jù)分別是91%、65%和11%左右。這說(shuō)明對(duì)乳腺癌特別是TNBC的早診早治意義非常重大。遺憾的是，乳腺癌患者在初診時(shí)為早期階段的不到10%。

總體來(lái)說(shuō)，作為乳腺癌治療領(lǐng)域中難度最大的亞型，我國(guó)對(duì)TNBC的診療現(xiàn)狀基本和全球狀態(tài)持平。

用藥格局

目前，臨床指南對(duì)晚期TNBC有一、二線標(biāo)準(zhǔn)治療推薦，對(duì)三線治療尚無(wú)固定的標(biāo)準(zhǔn)，所以當(dāng)患者到了三線治療階段，她所選擇的醫(yī)生的專業(yè)素養(yǎng)、臨床經(jīng)驗(yàn)、學(xué)術(shù)觀點(diǎn)都會(huì)對(duì)治療結(jié)果產(chǎn)生很大的決定作用。另外，對(duì)于患者早期階段病史（比如診治規(guī)范性、方案的選擇、治療的不良反應(yīng)、患者對(duì)治療的效果）梳理的結(jié)果也會(huì)影響三線治療方案的制定。

對(duì)TNBC的系統(tǒng)治療，2022年的CSCO BC指南依然推薦以化療為主。在新輔助治療階段，治療方案首選推薦依然是經(jīng)典的蒽環(huán)類(lèi)聯(lián)合紫杉類(lèi)藥物治療，而鉑類(lèi)藥物聯(lián)合免疫治療方案存在一定的爭(zhēng)議，但它們也有各自適用的范圍；在輔助治療階段，蒽環(huán)序貫紫杉類(lèi)藥物、或單純使用含蒽環(huán)類(lèi)藥物，或單純使用含紫杉類(lèi)藥物都是主流方案?？ㄅ嗨麨I的強(qiáng)化治療和針對(duì)BRCA基因突變的PARP抑制劑的輔助強(qiáng)化治療也有望帶來(lái)更高的治愈率。

對(duì)晚期TNBC的化療，藥物選擇會(huì)更多，除了蒽環(huán)類(lèi)藥物、紫杉類(lèi)藥物，還有長(zhǎng)春瑞濱、卡培他濱、吉西他濱、PARP抑制劑類(lèi)，以及近兩年新上市的艾立布林、優(yōu)替德隆等。藥物種類(lèi)的增多和用藥方案的拓展（靶向治療單獨(dú)用藥或序貫用藥、藥物聯(lián)合免疫療法、靶向藥聯(lián)合抗血管生成藥等）都在慢慢改善著晚期TNBC患者的生存期和生活質(zhì)量。

陳文艷教授：相對(duì)于其他乳腺癌，TNBC的生存結(jié)局較差，這導(dǎo)致很多乳腺癌患者“談三陰則色變”。但是隨著近些年越來(lái)越多的靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)，越來(lái)越多的新型藥物被研發(fā)，TNBC患者的光明應(yīng)該即將到來(lái)。個(gè)人認(rèn)為，有兩個(gè)方向值得期待：免疫治療和ADC藥物治療。

免疫治療

免疫治療類(lèi)似于中醫(yī)提高人體正氣，這種療法不直接殺死腫瘤細(xì)胞，只是調(diào)動(dòng)體內(nèi)的免疫細(xì)胞和免疫機(jī)制去殺滅腫瘤。因?yàn)槟[瘤細(xì)胞非常聰明，它會(huì)通過(guò)各種機(jī)制逃避腫瘤免疫監(jiān)測(cè)，抑制腫瘤的免疫應(yīng)答，免疫治療就是要對(duì)抗腫瘤細(xì)胞的這種逃逸機(jī)制。

針對(duì)TNBC的免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)用有一系列的研究，這里先談?wù)凱D-1的研究：

KEYNOTE-522研究是一項(xiàng)在早期TNBC患者中比較新輔助化療聯(lián)合帕博利珠單抗（術(shù)后接受帕博利珠單抗輔助治療）與單純新輔助化療（術(shù)后接受安慰劑輔助治療）的療效及安全性的研究。試驗(yàn)組的主要研究終點(diǎn)PCR率最高可達(dá)64.8%（相當(dāng)于對(duì)HER2陽(yáng)性乳腺癌雙靶治療的效果），而對(duì)照組只有51.2%。另一項(xiàng)研究終點(diǎn)EFS在隨訪36個(gè)月時(shí)的結(jié)果為84.5% vs 76.8%。由于雙終點(diǎn)都有非常好的陽(yáng)性結(jié)果，這項(xiàng)研究于2021年7月獲得了FDA審批。去年的圣安東尼奧乳腺癌大會(huì)對(duì)KEYNOTE-522研究也做了一項(xiàng)敏感性分析，最終的結(jié)論是，對(duì)既往沒(méi)有經(jīng)過(guò)任何治療的非轉(zhuǎn)移性TNBC患者采用PD-1聯(lián)合化療的新輔助治療能夠帶來(lái)非常好的治療獲益。

另一項(xiàng)研究KEYNOTE-355是對(duì)晚期TNBC患者應(yīng)用PD-1抑制劑聯(lián)合化療對(duì)比單純化療。它的PFS達(dá)到9.7個(gè)月，得到了一定突破。但是只有在患者CPS≥10亞組中得到了統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，其他亞組沒(méi)有看到很好的獲益。在2021年ESMO大會(huì)，KEYNOTE-355研究更新了它的一個(gè)亞組分析的結(jié)果，依然認(rèn)定PD-1聯(lián)合化療的一線治療獲益人群需滿足CPS≥10。IMpassion130研究和IMpassion131研究針對(duì)晚期TNBC患者一線采用PD-L1（阿特珠單抗）聯(lián)合不同化療藥物，卻得到了不一致的結(jié)果。

所以，對(duì)于免疫治療我們還有很多要解決的問(wèn)題。例如：PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑的區(qū)別在哪里？是不是免疫檢查點(diǎn)抑制劑只能使用PD-1抑制劑？哪一類(lèi)TNBC可以使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑？免疫檢查點(diǎn)抑制劑最佳的化療搭檔是哪一個(gè)藥物？在免疫治療當(dāng)中，TNBC目前依然是一個(gè)冷腫瘤，我們能不能通過(guò)一些有效的辦法，讓TNBC在免疫治療領(lǐng)域從冷腫瘤向熱腫瘤實(shí)現(xiàn)華麗轉(zhuǎn)身？雖然問(wèn)題很多，我們依然要一個(gè)一個(gè)去面對(duì)，逐步解開(kāi)這些神秘的面紗。

ADC藥物治療

相比傳統(tǒng)化療藥物，ADC藥物更高效，而且副作用可控。在TNBC治療中討論比較多的ADC藥物是戈沙妥珠單抗。戈沙妥珠單抗的核心作用機(jī)制是靶向Trop-2受體高效釋放SN-38，且有高效的旁觀者效應(yīng)。Trop-2是一種人滋養(yǎng)細(xì)胞表面糖蛋白抗原2，是跨膜蛋白，它在腫瘤細(xì)胞的表達(dá)顯著高于正常細(xì)胞。在TNBC中，Trop-2高、中表達(dá)的患者比例高達(dá)95%，是腫瘤治療非常理想的靶點(diǎn)。以戈沙妥珠單抗為主要研究藥物的三期臨床研究ASCENT招募了既往已經(jīng)接受過(guò)兩種療法的轉(zhuǎn)移性TNBC患者（三線以上），結(jié)果顯示，戈沙妥珠單抗組VS 化療組的ORR為35% vs 5%，PFS為5.6個(gè)月 vs 1.7個(gè)月，戈沙妥珠單抗組疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降59%。

另外，DS-8201也值得關(guān)注，它不僅對(duì)HER2陽(yáng)性乳腺癌有效，對(duì)三陰性HER2低表達(dá)患者也有很好的療效。DS-8201針對(duì)HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的DB01研究結(jié)果顯示，多線治療的PFS為19.4個(gè)月。

針對(duì)TNBC的治療，ADC藥物風(fēng)頭正勁，但是DS-8201、戈沙托珠單抗這些藥物在國(guó)內(nèi)還未上市。相信未來(lái)一定會(huì)有更多的ADC藥物和臨床研究給國(guó)內(nèi)的TNBC患者帶來(lái)更多希望。

陳文艷教授：有資料顯示，每年從5000～1萬(wàn)個(gè)化合物中才能夠篩選出5個(gè)藥物進(jìn)入臨床研究，最后獲批的可能僅僅只有一個(gè)。而藥物從實(shí)驗(yàn)室走向臨床所耗費(fèi)的時(shí)間已經(jīng)從原來(lái)的10多年縮短到現(xiàn)在的7年左右。未來(lái)，臨床研究階段可能還會(huì)進(jìn)一步縮短，以使患者更快用上更好的藥。

目前，針對(duì)TNBC的CDK抑制劑正在研發(fā)，比如CDK7抑制劑；PI3K-AKT-mTOR信號(hào)通路的抑制劑也在探索能不能闖出一條新路；此外，還有組蛋白去乙?；敢种苿?、抗雄激素治療等。FAK抑制劑能夠逆轉(zhuǎn)化療藥物和免疫治療的耐藥，期待它對(duì)TNBC治療能有新的突破。

總體來(lái)說(shuō)，TNBC的治療有非常多的探索方向。比如新的化療藥物卡巴他賽在保證療效的同時(shí)能降低紫杉類(lèi)藥物帶來(lái)的外周神經(jīng)病變。還比如，抗血管生成藥物雖然在TNBC的治療中一直都是倍具爭(zhēng)議的，但是抗血管生成藥物是不是可以和其他的一些治療如免疫治療、ADC藥物治療進(jìn)行很好的聯(lián)合？此外，作用機(jī)制不一樣的各類(lèi)藥物能否協(xié)同作戰(zhàn)，尋找有明確靶點(diǎn)精準(zhǔn)施治的TNBC來(lái)實(shí)施高效低毒的治療，是我們有希望看得見(jiàn)的未來(lái)。