文. 徐小倩

近年來(lái), 腫瘤的免疫治療已成為繼手術(shù)治療、放化療、靶向治療之后的又一有效的治療方法。目前，以PD-1/PD-L1抗體、CTLA-4抗體為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，已被批準(zhǔn)用于惡性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎癌、膀胱癌等多種癌癥的治療，近期也有研究表明TNBC相比其他乳腺癌亞型更有可能從免疫治療中獲益。

• TNBC的PD-L1陽(yáng)性比例高，為免疫檢查點(diǎn)抑制劑提供了更多直接作用靶點(diǎn)，同時(shí)也預(yù)示著患者更能從PD-1/PD-L1免疫治療藥物中獲益；

• TNBC腫瘤突變負(fù)荷（TMB）高，在免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療下，可以產(chǎn)生腫瘤特異性新抗原從而激活相應(yīng)T細(xì)胞進(jìn)而加強(qiáng)免疫應(yīng)答；

• TNBC腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞比例更高，其是針對(duì)腫瘤特異性突變抗原的T細(xì)胞，是深入到敵軍內(nèi)部打擊能力最強(qiáng)的免疫細(xì)胞，與免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑更好發(fā)揮療效息息相關(guān)；

TNBC免疫治療的先行者是明星藥物——帕博利珠單抗（Pembrolizumab，商品名Keytruda，俗稱K藥），其是最早在歐洲藥品管理局（EMA）和美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）獲批的PD-1抑制劑，也是截止到目前獲批適應(yīng)證最多的PD-1抑制劑。讓我們回顧下K藥單藥治療晚期TNBC的I期、II期和III期臨床研究結(jié)果：

• Ib期的KEYNOTE-012研究：在TNBC隊(duì)列中58%患者PD-L1陽(yáng)性，K藥治療有效率為18.5%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為1.4個(gè)月，中位總生存期（OS）為9.3個(gè)月，1年OS率為41%，2年和3年OS率均為22%，初步顯示出免疫治療療效；

• II期的KEYNOTE-086研究：PD-L1未選擇且經(jīng)治的TNBC患者，K藥有效率僅為5.3%。值得一提的是，84位未經(jīng)治療患者，K藥有效率為 21.4%，提示早期使用免疫治療療效較佳，但并不優(yōu)于傳統(tǒng)化療；

• III期的KEYNOTE-119研究：相比化療，K藥在經(jīng)治的TNBC患者中未見(jiàn)ORR，PFS，OS獲益，盡管在PD-L1高表達(dá)患者中有生存獲益趨勢(shì)，提示單藥治療經(jīng)治患者獲益十分有限；

免疫單藥治療臨床試驗(yàn)

圖片來(lái)源于JNCCN

“與愛(ài)”說(shuō)：

由以上KEYNOTE研究I、II、III期逐步深入的試驗(yàn)結(jié)果可知，單一免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療效果并不令人滿意，仍需要進(jìn)一步探索新的治療策略。近年來(lái)，研究者提出阿特珠單抗（Atezolizumab，商品名Tecentriq，俗稱T藥）與化療藥物的聯(lián)合治療方案，并開(kāi)展了多項(xiàng)臨床研究，IMpassion130研究中，T藥+白蛋白紫杉醇方案顯示出顯著的PFS獲益，且該方案已被FDA批準(zhǔn)用于TNBC治療；IMpassion131研究中，T藥+紫杉醇方案PFS值未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且被FDA警告不可用于TNBC的治療。幾字之差的藥物組合療效竟大相徑庭，正確理解這兩項(xiàng)TNBC免疫治療領(lǐng)域的重磅研究也顯得尤為重要。

圖片來(lái)源于FDA

研究設(shè)計(jì)

IMpassion130是一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲的III期研究，旨在評(píng)估阿特珠單抗（T藥）聯(lián)合白蛋白紫杉醇一線治療轉(zhuǎn)移性或不可手術(shù)的局部晚期TNBC的療效和安全性。共納入符合條件患者902例，按照1：1隨機(jī)接受一線T藥聯(lián)合白蛋白紫杉醇治療，對(duì)比安慰劑聯(lián)合白蛋白紫杉醇治療，直至疾病進(jìn)展或毒性不能耐受。研究的主要終點(diǎn)為所有意向治療人群和PD-L1陽(yáng)性人群的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）。

IMpassion130研究設(shè)計(jì)

圖片來(lái)源于 Lancet Oncol

研究結(jié)果

數(shù)據(jù)分析截止至2019年1月2日，T藥組的中位隨訪時(shí)間為18.5個(gè)月，安慰劑組的中位隨訪時(shí)間為17.5個(gè)月。兩組的中位 OS 分別是 ，T藥組21個(gè)月 vs 安慰劑組18.7 個(gè)月（HR 0.86，95%CI 0.72-1.02，P= 0.078）；PD-L1 陽(yáng)性患者中，T藥組25個(gè)月 vs 安慰劑組18個(gè)月（HR 0.71，95%CI 0.54-0.94）。

兩組的中位 PFS 分別是，T藥組 7.2個(gè)月vs 安慰劑組5.5個(gè)月（HR 0.80，95% CI 0.69–0.92，P=0.0021）；PD-L1 陽(yáng)性的患者中，T藥組 7.5 個(gè)月vs 安慰劑組5.3 個(gè)月（HR 0.62，95% CI 0.50–0.80,P＜0.001）。

最常見(jiàn)3-4級(jí)不良反應(yīng)是中性粒細(xì)胞減少缺乏，周?chē)窠?jīng)病變，以及疲勞。T藥組發(fā)生2例治療相關(guān)死亡事件，分別與T藥導(dǎo)致的免疫性肝炎及白蛋白紫杉醇導(dǎo)致的感染性休克相關(guān)，對(duì)照組有1例因肝衰竭死亡。

“與愛(ài)”說(shuō)：

從試驗(yàn)結(jié)果可知，無(wú)論是意向治療人群還是PD-L1表達(dá)陽(yáng)性人群，均能從阿特珠單抗+白蛋白紫杉醇的聯(lián)合治療方案中獲益，且PD-L1陽(yáng)性患者獲益更顯著，中位OS提高了7個(gè)月之多（25個(gè)月vs18個(gè)月）。此研究為T(mén)NBC治療策略的突破奠定了基礎(chǔ)，為T(mén)NBC患者帶來(lái)了新的曙光?；贗Mpassion130研究結(jié)果，NCCN將阿特珠單抗+白蛋白紫杉醇方案寫(xiě)入了2019年第一版NCCN指南，F(xiàn)DA也批準(zhǔn)將該方案用于PD-L1陽(yáng)性晚期TNBC患者的一線治療，自此阿特珠單抗成為了第一個(gè)被批準(zhǔn)用于乳腺癌的免疫治療藥物。

IMpassion131研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲研究，旨在評(píng)估阿特珠單抗（T藥）與紫杉醇聯(lián)合使用在先前未經(jīng)治療、無(wú)法手術(shù)、局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC患者中的療效和安全性。

該研究共納入651人，按2：1的比例隨機(jī)分配接受T藥或安慰劑加紫杉醇治療。研究的主要終點(diǎn)是意向治療人群（ITT）與PD-L1陽(yáng)性人群的PFS，次要終點(diǎn)包括ITT和PD-L1陽(yáng)性群體的OS、客觀緩解率（ORR）和緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）。

最終結(jié)果顯示，在PD-L1陽(yáng)性患者群體中，與安慰劑+紫杉醇相比，T藥+紫杉醇聯(lián)合方案在主要終點(diǎn)PFS方面沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；次要終點(diǎn)OS的數(shù)據(jù)呈負(fù)趨勢(shì)，試驗(yàn)結(jié)果更支持對(duì)照組（安慰劑+紫杉醇），而非實(shí)驗(yàn)組（T藥+紫杉醇）。

“與愛(ài)”說(shuō)：

IMpassion131沒(méi)有得到陽(yáng)性結(jié)果，還是令人非常遺憾的。不過(guò)，免疫治療藥物并非神藥，也會(huì)常常“碰壁”，更提示臨床用藥需謹(jǐn)慎。兩項(xiàng)聯(lián)合治療方案產(chǎn)生如此產(chǎn)生如此大的差異原因還猶未可知，不過(guò)我們推測(cè)原因可能有以下幾點(diǎn)：

• 更好的藥代動(dòng)力學(xué)：與傳統(tǒng)紫杉醇相比，白蛋白紫杉醇在體內(nèi)有更快更高的組織分布，同時(shí)更慢從組織中排出，人體的耐受劑量可大幅提高，治療效果明顯改善；

• 選擇性腫瘤局部聚集：白蛋白紫杉醇具有紫杉醇遠(yuǎn)遠(yuǎn)不具備的“選擇性腫瘤局部富集”特性，使其在腫瘤組織中的濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他正常組織的濃度；

• 與PD-1/PD-L1抑制劑發(fā)揮協(xié)同作用：白蛋白紫杉醇作為唯一一個(gè)不用激素預(yù)處理的靜脈化療藥物，在多個(gè)免疫治療臨床中與PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合使用，均獲得了良好的臨床結(jié)果；

基于此試驗(yàn)結(jié)果，F(xiàn)DA警告，在臨床實(shí)踐中，醫(yī)療保健專(zhuān)業(yè)人員不可用紫杉醇代替白蛋白紫杉醇，聯(lián)合阿特珠單抗一線治療PD-L1表達(dá)陽(yáng)性、無(wú)法切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC。雖然如此，但阿特珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇依舊可用于TNBC的一線治療。

免疫治療打開(kāi)了惡性腫瘤治療的新大門(mén)，多種惡性腫瘤通過(guò)免疫療法取得了理想的治療效果，同樣，免疫療法也為免疫原性較強(qiáng)的TNBC帶來(lái)突破性的治療進(jìn)展。IMpassion130是第一個(gè)報(bào)道PD-L1/PD-1治療不可切除、局部晚期或轉(zhuǎn)移TNBC的III期研究，阿特珠單抗+白蛋白紫杉醇的聯(lián)合治療方案，無(wú)論是在ITT還是PD-1陽(yáng)性患者群，均得到顯著獲益，具有重要臨床意義。

盡管TNBC免疫治療的道路上充滿著挑戰(zhàn)，但相信隨著科學(xué)研究的深入以及醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，面臨的難題都會(huì)迎刃而解，越來(lái)越多的TNBC患者將從免疫治療中獲益，TNBC的個(gè)體化免疫治療時(shí)代終將到來(lái)。