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近期瑞士的一名兒科醫(yī)生無意間發(fā)現(xiàn)了一例特殊的反彈案例可能給大家解惑了~ 導(dǎo)讀 治療嬰幼兒復(fù)雜型或者高危型血管瘤的一線方案為口服鹽酸普萘洛爾，這在國內(nèi)外業(yè)界同行間得到一致認(rèn)可，并寫入治療指南，足可見其重要的江湖地位。
但經(jīng)常有文章報(bào)道有些孩子停藥后會反彈，很多學(xué)者做了各種研究希望找到原因，可至今沒有可信的理論出現(xiàn)。不僅如此，至今也不知道為什么鹽酸普萘洛爾這種治療心血管的藥物可以治療嬰幼兒血管瘤。 為了解決此現(xiàn)象，大家不得不重新再次用藥，或者延長用藥時(shí)間。近期瑞士的一名兒科醫(yī)生無意間發(fā)現(xiàn)了一例特殊的反彈案例可能給大家解惑了，就如法國醫(yī)生Léauté-Labrèze發(fā)現(xiàn)口服鹽酸普萘洛爾治療血管瘤一樣無心插柳柳成蔭。 咱們就解析這個(gè)有趣的案例吧。
首先咱們復(fù)習(xí)一下有關(guān)嬰兒血管瘤（IH）的知識，這是嬰兒期最常見的軟組織腫瘤，發(fā)病率在3%到10%之間。雖然是瘤，但不要聞瘤色變，它們本質(zhì)上是良性的，而且會自發(fā)消退。這種特性討人喜歡，要是所有的瘤都這樣就好了。 據(jù)估計(jì)仍有約15%的瘤體是高風(fēng)險(xiǎn)類型，即有毀容、功能障礙等可能，因此需要及時(shí)治療。 由于它好發(fā)于女孩，頭面頸部為主，何況愛美是每個(gè)女孩的天性，所以盡管良性，能消退，但仍有影響美貌的風(fēng)險(xiǎn)。這足以讓平時(shí)長一顆痘痘都如臨大敵，想盡辦法除痘的小仙女們憂心忡忡。另外幾十年來，口服激素是IH的主要治療方法。然而，由于風(fēng)險(xiǎn)/收益比較差，大多數(shù)IH未能通過該方式得到治療。在08年意外發(fā)現(xiàn)普萘洛爾后，其治療在世界范圍內(nèi)發(fā)生了革命性的轉(zhuǎn)變[1,2]。接著咱們再談?wù)匊}酸普萘洛爾這個(gè)藥，說明書是這樣寫的，主要成分普萘洛爾?；瘜W(xué)名稱為1-異丙胺基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇鹽酸鹽。其結(jié)構(gòu)式為：1.藥理作用是：普萘洛爾為非選擇性競爭抑制腎上腺素β受體阻滯劑。作為二級預(yù)防，降低心肌梗死死亡率。 高血壓（單獨(dú)或與其它抗高血壓藥合用）。 勞力型心絞痛。 控制室上性快速心律失常、室性心律失常，特別是與兒茶酚胺有關(guān)或洋地黃引起心律失常。可用于洋地黃療效不佳的房撲、房顫心室率的控制，也可用于頑固性期前收縮，改善患者的癥狀。 減低肥厚型心肌病流出道壓差，減輕心絞痛、心悸與昏厥等癥狀。 配合α受體阻滯劑用于嗜鉻細(xì)胞瘤病人控制心動(dòng)過速。 用于控制甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥的心率過快，也可用于治療甲狀腺危象。
到此，適應(yīng)證結(jié)束了，對，我反復(fù)核查沒有其他適應(yīng)證了，尤其沒有血管瘤這一項(xiàng)。那么這個(gè)藥和嬰兒血管瘤八竿子打不著啊，怎么能用來治療呢？可就這么神奇，這個(gè)老藥新用被法國醫(yī)生發(fā)現(xiàn)并用在了血管瘤，而且相關(guān)藥物也經(jīng)批準(zhǔn)上市出售了。我講講這個(gè)藥的發(fā)現(xiàn)經(jīng)過吧，滿足大家的好奇心，這篇文章被發(fā)表在2008年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上，這期刊是多少醫(yī)生夢寐以求希望發(fā)表自己臨床案例經(jīng)驗(yàn)與同行分享交流的頂級神刊啊，一句話很權(quán)威。據(jù)說是這個(gè)法國醫(yī)生治療合并有心血管疾病的血管瘤患兒時(shí)，無意間發(fā)現(xiàn)本來治療心血管疾病的藥物鹽酸普萘洛爾，同時(shí)有幫助血管瘤消退的作用，從此開啟了新的治療時(shí)代，至今已成為治療「神藥」。普萘洛爾治療血管瘤的可能作用機(jī)制包括以下幾點(diǎn):1.收縮血管，短期內(nèi)使瘤體體積變小、質(zhì)地變軟;2.抑制血管內(nèi)皮生長因子及成纖維細(xì)胞生長因子的表達(dá);3.促進(jìn)瘤體內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡;4.普萘洛爾能促進(jìn)瘤體中內(nèi)皮祖細(xì)胞向成熟內(nèi)皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。鹽酸普萘洛爾雖然有效，但仍有不良反應(yīng)可能，例如引起低血糖，心動(dòng)過緩等[3,4]，但好在收益大于風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)風(fēng)險(xiǎn)可以掌控，目前該藥物仍是高危和復(fù)雜血管瘤的一線用藥。另外，經(jīng)過數(shù)十年的臨床應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)有一部分患兒有耐藥或停藥后瘤體復(fù)發(fā)的現(xiàn)象發(fā)生，反彈率高達(dá)25%[5]，具體原因仍在研究。下面這個(gè)案例，對解決這個(gè)問題，可能會有幫助。瑞士的Nicole Kn?pfel醫(yī)學(xué)博士遇到一例患兒，她的病程變化及用藥值得思考。這是一個(gè)26周出生的早產(chǎn)雙胞胎嬰兒，出生體重860克。體格檢查發(fā)現(xiàn)她的左肩有一個(gè)2.0cm×2.0cm×0.8cm的局灶性血管瘤（圖A），判斷類型為嬰幼兒血管瘤。A：生后9周血管瘤；B：生后19月停用鹽酸普萘洛爾；C：生后26月靜脈使用沙丁胺醇；D：生后28 月因其早產(chǎn)住院監(jiān)護(hù)，在35周時(shí)，醫(yī)生決定在監(jiān)測心率和血壓的情況下，開始以每天2mg/kg的劑量讓其服用普萘洛爾，每天服用3次。在治療的前3個(gè)月內(nèi)IH的顏色迅速消退和體積縮小，治療十分有效，就繼續(xù)維持劑量持續(xù)治療長達(dá)10個(gè)月，經(jīng)過總共14個(gè)月的治療后停止用藥，最終瘤體消退效果明顯（圖B）。在孩子26個(gè)月大時(shí)，因患有嚴(yán)重阻塞性支氣管炎急性發(fā)作伴呼吸衰竭而住進(jìn)醫(yī)院的ICU。她接受了連續(xù)5天的靜脈輸注沙丁胺醇（2μg/kg/分鐘）、甲基強(qiáng)的松龍（2 mg/kg/天）和異丙托溴銨吸入（125μg，每天3次）治療，并機(jī)械輔助通氣治療5天。期間發(fā)現(xiàn)靜脈注射沙丁胺醇后24小時(shí)內(nèi)，觀察到瘤體顯著發(fā)紅和顯著腫脹（圖C）。這些變化在靜脈輸注沙丁胺醇和甲基強(qiáng)的松龍治療的4天內(nèi)持續(xù)存在，并在改用沙丁胺醇吸入治療后的隨后幾天有所減少。此次治療2個(gè)月后對IH的重新評估再次顯示有殘留發(fā)紅的扁平病灶（圖D）。在這個(gè)案例中，硫酸沙丁胺醇注射液引起了作者的注意，咱們再認(rèn)真學(xué)習(xí)一下藥物說明書：1.藥理作用：本品為選擇性β2-受體激動(dòng)劑，能選擇性激動(dòng)支氣管平滑肌的β2-受體，有較強(qiáng)的支氣管擴(kuò)張作用。2.適應(yīng)證：用于治療支氣管哮喘或喘息型支氣管炎等伴有支氣管痙攣的呼吸道疾病。不知道大家發(fā)現(xiàn)沒，鹽酸普萘洛爾和硫酸沙丁胺醇一個(gè)是受體抑制劑，一個(gè)是受體激動(dòng)劑，既然普萘洛爾能消退血管瘤，那么會不會是硫酸沙丁胺醇讓其復(fù)發(fā)的呢？在這個(gè)案例中，普萘洛爾治療已在10個(gè)月前停止，并且在運(yùn)用沙丁胺醇后24小時(shí)內(nèi)立即出現(xiàn)快速且明顯的瘤體反彈，考慮到二者藥理作用相反，于是推測這兩個(gè)事件之間存在可能的因果關(guān)系。無獨(dú)有偶，小編在日常工作中也遇到一例類似的患兒，該患兒因肺部感染住院治療，入院前胸壁血管瘤經(jīng)過口服普萘洛爾治療處于基本消退階段，家屬描述看不到紅色斑片皮損，消退至少90%以上。入院后因患兒肺部感染重，喘息，停用普萘洛爾，加用口服平喘藥物鹽酸丙卡特羅片，于是原消退的瘤體快速出現(xiàn)發(fā)紅，經(jīng)皮膚科會診后考慮復(fù)發(fā)。于是我們再來學(xué)習(xí)一下這個(gè)藥物的說明書。2.藥理作用：本品為β2受體激動(dòng)劑，對支氣管平滑肌的β2，腎上腺素受體有較高的選擇性，從而起到舒張支氣管平滑肌的作用，還具有一定的抗過敏和促進(jìn)呼吸道纖毛運(yùn)動(dòng)作用。看到?jīng)]，又是β2受體激動(dòng)劑，所以再一次讓我們懷疑會不會瘤體復(fù)發(fā)與此有關(guān)呢？沙丁胺醇和其他類似的藥物被廣泛用于幼兒治療急性支氣管痙攣，這種現(xiàn)象應(yīng)該很普遍。雖然不清楚二者之間的明確關(guān)系，但提醒我們需要警惕這種現(xiàn)象。這些臨床現(xiàn)象已經(jīng)引起臨床醫(yī)生和科研工作的關(guān)注。除此之外，通過這個(gè)案例的分享，主要是想告知患有嬰幼兒血管瘤的孩子家長，如果遇到孩子需要使用平喘的藥物，多個(gè)心眼，看看是否與孩子治療血管瘤的藥物普萘洛爾有相反的藥理作用，與醫(yī)生及時(shí)溝通，選擇恰當(dāng)?shù)闹委煼桨浮?/span>[1]Léauté-Labrèze C, Dumas de la Roque E, Hubiche T, et al. Propranolol for severe hemangiomas of infancy. N Engl J Med, 2008, 358(24): 2649-2651.10.1056/NEJMc0708819. [2]Kn?pfel N, Oesch V, Theiler M, et al. Rebound of Involuted Infantile Hemangioma After Administration of Salbutamol. Pediatrics, 2020,145(3).10.1542/peds.2019-1942.[3]Rodríguez Bandera AI, Sebaratnam DF, Wargon O, et al. Infantile hemangioma. Part 1: Epidemiology, pathogenesis, clinical presentation and assessment. J Am Acad Dermatol, 2021, 85(6):1379-1392.10.1016/j.jaad.2021.08.019.
[4]Sebaratnam D, Rodríguez Bandera AI, Wong LF, et al. Infantile hemangioma. Part 2: Management. J Am Acad Dermatol,2021.10.1016/j.jaad.2021.08.020.[5]Shah SD, Baselga E, McCuaig C, et al. Rebound Growth of Infantile Hemangiomas After Propranolol Therapy. Pediatrics, 2016,137(4).10.1542/peds.2015-1754.
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