編者按

輔助化療可以提高早期乳腺癌患者的總生存（OS），但其獲益取決于患者所接受化療的類型和化療的劑量強(qiáng)度。卡培他濱是一種口服氟尿嘧啶的前體藥物，被批準(zhǔn)用于晚期乳腺癌的治療，但卡培他濱輔助治療對(duì)早期乳腺癌患者長(zhǎng)期生存影響的數(shù)據(jù)很少。

既往一些隨機(jī)研究評(píng)估了卡培他濱作為新輔助或輔助治療早期乳腺癌的療效。一項(xiàng)基于個(gè)體患者數(shù)據(jù)的隨機(jī)試驗(yàn)meta分析發(fā)現(xiàn)，在標(biāo)準(zhǔn)輔助化療方案中添加卡培他濱可延長(zhǎng)患者的無病生存（DFS），而用卡培他濱替代標(biāo)準(zhǔn)化療藥物并不能延長(zhǎng)其PFS。在臨床前模型中，卡培他濱和多西他賽、紫杉醇、環(huán)磷酰胺等連用，與卡培他濱單藥相比，可提高患者的療效。

輔助治療的主要目的是延長(zhǎng)患者的OS。乳腺癌患者復(fù)發(fā)相對(duì)較晚，但評(píng)估的卡培他濱治療早期乳腺癌的相關(guān)試驗(yàn)中幾乎沒有長(zhǎng)期OS的數(shù)據(jù)。本文對(duì)芬蘭卡培他濱試驗(yàn)（FinXX研究）中患者中位隨訪15年的長(zhǎng)期OS數(shù)據(jù)進(jìn)行報(bào)告。

研究簡(jiǎn)介

FinXX是一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽的Ⅲ期多中心臨床試驗(yàn)，自2004年1月27日至2007年5月29日，共納入20個(gè)研究地點(diǎn)的1500名患者，并隨機(jī)分配到卡培他濱組（TX-CEX，753例患者）或?qū)φ战M（T-CEF，747例患者）。5例患者被排除在意向治療人群之外（2例撤回同意，3例在研究開始時(shí)有明顯的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；圖1）

△圖1. FinXX研究配偶關(guān)系圖

1495例患者的特征如表1所示，研究開始時(shí)患者的中位年齡為53歲（TX-CEX組，52歲；T-CEF組，53歲，P=0.844）；兩研究組患者的腫瘤中位直徑均為22 mm（P=0.842）。大多數(shù)患者（1142例，76.4%）為ER陽(yáng)性，282例（18.9%）為HER2陽(yáng)性。

表1. FinXX研究患者與其乳腺癌的特征

OS數(shù)據(jù)分析截至2020年12月31日。截至目前，TX-CEX組存活的乳腺癌患者中位隨訪時(shí)間為15.3年（范圍為8.9～16.9年；四分位數(shù)間距為14.5～16.1年），T-CEF組的中位隨訪時(shí)間為15.4年（范圍為10.8～16.9年；四分位數(shù)間距為14.8～16.0年）。所有患者均無失訪，只有2例患者的隨訪時(shí)間少于13年。

在隨訪期間，共375例（25.1%）患者發(fā)生死亡，其中TX-CEX組171例（22.8%），T-CEF組204例（27.4%）。與T-CEF組相比，TX-CEX組的OS顯著延長(zhǎng)（HR=0.81；95% CI：0.66～0.99；log-rank檢驗(yàn)P=0.037；Gehan-Breslow Wilcoxon檢驗(yàn)P=0.044；圖2）

圖2. 患者的5年、10年、15年OS數(shù)據(jù)

森林圖總結(jié)了亞組的探索性生存分析結(jié)果，這些亞組包括試驗(yàn)分層因素（腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)和HER2狀態(tài)）、ER狀態(tài)和使用類固醇激素受體狀態(tài)和HER2狀態(tài)形成的亞組，如圖3所示。接受TX-CEX治療的ER陰性癌癥患者和HER2陰性癌癥患者比接受T-CEF治療的患者壽命更長(zhǎng)。當(dāng)腫瘤按照激素受體狀態(tài)（ER陽(yáng)性和/或PR陽(yáng)性vs. ER陰性和PR陰性）和HER2狀態(tài)（陽(yáng)性vs.陰性）分為4個(gè)亞組時(shí)，三陰性腫瘤患者（TNBC；ER陰性、PR陰性和HER2陰性）在TX-CEX治療時(shí)傾向于有更長(zhǎng)的生存時(shí)間，而在其他三個(gè)亞組中觀察到很少的生存益處，但研究治療和亞組之間沒有檢測(cè)到顯著的相互作用。

△圖3. FinXX研究中兩組患者亞組分析森林圖

TNBC亞組患者中，分配至TX-CEX治療組的93例患者中有24例（25.8%）在隨訪期間發(fā)生死亡，而分配至T-CEF治療組的109例患者中有41例（37.6%）發(fā)生死亡，TX-CEX治療組患者的5年、10年和15年生存率分別為88.2%、81.7%和74.5%，T-CEF組分別為75.2%、69.7% 和64.2%（HR=0.59；95% CI：0.36～0.97；log-rank檢驗(yàn)P=0.051；Gehan-Breslow-Wilcoxon檢驗(yàn)P=0.033）。

研究結(jié)論與討論

FinXX中位隨訪15年的數(shù)據(jù)顯示，在紫杉蒽環(huán)化療的基礎(chǔ)上添加卡培他濱能改善患者的OS。OS的改善有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但改善幅度并不大（19%）。在預(yù)定義的亞組分析中，ER陰性、HER2 陰性和TNBC患者往往能從含卡培他濱的化療中獲益最多，但需要謹(jǐn)慎對(duì)亞組分析進(jìn)行解釋。

目前，F(xiàn)inXX是隨訪時(shí)間最長(zhǎng)的以評(píng)估新輔助或輔助卡培他濱在乳腺癌患者中作用的研究。除FinXX研究外，僅有一項(xiàng)試驗(yàn)報(bào)告的中位隨訪時(shí)間超過10年。FinXX研究的早期分析基于5年和10年的中位隨訪時(shí)間，并沒有發(fā)現(xiàn)卡培他濱與標(biāo)準(zhǔn)化療的聯(lián)合在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著延長(zhǎng)OS，盡管OS的HR（分別為0.73和0.84）確實(shí)與當(dāng)前分析中發(fā)現(xiàn)的HR（0.81）沒有顯著差異。這表明，這項(xiàng)以RFS為基礎(chǔ)的研究，在先前的分析中沒有足夠的能力評(píng)估OS，隨訪時(shí)間較短，導(dǎo)致過早地得出了卡培他濱不能延長(zhǎng)OS的結(jié)論。

與當(dāng)前的FinXX研究OS分析一致，一項(xiàng)對(duì)早期乳腺癌新輔助和輔助卡培他濱進(jìn)行評(píng)估的試驗(yàn)的薈萃分析^[2]，發(fā)現(xiàn)與不含卡培他濱的方案相比，在其他化療藥物中添加卡培他濱可改善OS，HR為0.84（95% CI：0.75～0.93），但在用卡培他濱替代標(biāo)準(zhǔn)藥物的研究中未觀察到顯著的OS獲益。在我國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)與FinXX研究設(shè)計(jì)相似，但僅納入早期TNBC患者的隨機(jī)試驗(yàn)^[3]發(fā)現(xiàn)，輔助TX-CEX治療與T-FEC治療相比，可顯著改善無病生存期。

總之，F(xiàn)inXX研究提示，在隨機(jī)分配后15年的中位隨訪中，在包括多西他賽、環(huán)磷酰胺和表柔比星在內(nèi)的化療方案中添加卡培他濱，改善了早期乳腺癌患者的OS。相關(guān)結(jié)果也提示，含卡培他濱的輔助化療方案可以作為一些早期乳腺癌患者的一種治療選擇。