《Anticancer Drugs》 雜志2021年8月3日在線發(fā)表意大利的Vincenzo Di Nunno, Enrico Franceschi, Alicia Tosoni,等撰寫的綜述《垂體惡性腫瘤的免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療。Immune-checkpoint inhibitors in pituitary malignancies》（doi: 10.1097/CAD.0000000000001157）。

到目前為止，對于進(jìn)展接受化療和放療的轉(zhuǎn)移性垂體癌患者，還沒有標(biāo)準(zhǔn)化的全身治療方案。免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)已經(jīng)成功地在其他實(shí)體惡性腫瘤中進(jìn)行了評估，并可能成為這些患者的具體希望。我們對文獻(xiàn)進(jìn)行了批判性的綜述，旨在評估評估垂體惡性腫瘤中免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)的研究。我們還對已發(fā)表的評估這些惡性腫瘤免疫結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)化數(shù)據(jù)進(jìn)行了研究。一些初步報(bào)道稱，在分泌ACTH的轉(zhuǎn)移性垂體癌患者中，派姆單抗給藥或尼魯單抗與伊匹單抗聯(lián)合應(yīng)用（pembrolizumab or the combination between nivolumab and ipilimumab）成功。轉(zhuǎn)化數(shù)據(jù)表明，分泌生長激素的和分泌ACTH的腺瘤有一個(gè)被抑制的免疫微環(huán)境，這可能更有利于ICIs。免疫檢查點(diǎn)抑制劑可以有效治療垂體癌患者，也可能是復(fù)發(fā)性腺瘤。由于不同的免疫微環(huán)境，分泌生長激素的和分泌ACTH的腫瘤更有可能受益于ICIs。

介紹

根據(jù)WHO分類，垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，即垂體腺瘤是起源于垂體前葉的腫瘤。這些腫瘤幾乎占所有腦惡性腫瘤的10 - 15%，通常被認(rèn)為是良性病變。即便如此，約20%的垂體腺瘤表現(xiàn)出臨床侵襲性行為，在手術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)，并進(jìn)展到全身治療。

垂體癌是一種進(jìn)襲性腫瘤，約0.1 - 0.3%的患者發(fā)生，預(yù)計(jì)總體生存期(OS)平均為2.7年。只在有一個(gè)或多個(gè)被證實(shí)的器官外轉(zhuǎn)移的情況下才能作出垂體癌的診斷。事實(shí)上，無法進(jìn)行垂體腺瘤和垂體癌之間的病理區(qū)分。

垂體腺瘤可以通過尺寸(病變小于10毫米的微腺瘤或大于10毫米的大腺瘤)或病理(根據(jù)垂體原代細(xì)胞系)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類。后一種分類可以區(qū)分六種腺瘤亞型:泌乳素細(xì)胞、生長激素細(xì)胞、促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞、促性腺激素細(xì)胞、零細(xì)胞和細(xì)胞系尚未確定的腺瘤(表1)。

原發(fā)性垂體腺瘤的處理需要考慮幾個(gè)方面，包括腫瘤的尺寸、有無癥狀、腫瘤亞型和外部激素分泌。除泌乳素瘤外，經(jīng)蝶竇手術(shù)切除是所有腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)入路，內(nèi)科藥物治療可優(yōu)先作為一線方法。對于腫瘤復(fù)發(fā)、術(shù)后激素分泌持續(xù)或術(shù)后高體積病變持續(xù)的患者（patients with tumor relapse, persistence of hormonal secretion after surgery or persistence of high volume disease after surgery），一般建議放療。

現(xiàn)有的全身藥物治療的方向是管理激素失衡(與腫瘤分泌或垂體局部損傷有關(guān))和抑制腫瘤生長。多巴胺激動(dòng)劑和生長抑素類似物(SSA)代表了第一個(gè)全身治療方法。

在對多巴胺激動(dòng)劑和生長抑素類似物(SSA)反應(yīng)不佳的患者中，很少有系統(tǒng)性治療選擇。替莫唑胺(TMZ)是在這種晚期情況下得到評估最多的化合物，在某些情況下可以產(chǎn)生暫時(shí)反應(yīng)。此外，在垂體癌患者中，TMZ和卡培他濱聯(lián)合使用(CAPTEM)已顯示與高應(yīng)答率和延長生存率相關(guān)。然而，長期烷基化劑給藥會導(dǎo)致骨髓抑制。此外，在進(jìn)展開展化療后，尚沒有有效的全身治療。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)是一類新的化合物，能夠重建對腫瘤抑制的免疫反應(yīng)。這些藥物已經(jīng)對幾種實(shí)體惡性腫瘤進(jìn)行革命性的臨床管理。

最近，也在晚期垂體癌患者中對這些藥物的使用進(jìn)行了評估。

在這篇綜述中，我們回顧了所有可用的臨床和轉(zhuǎn)化數(shù)據(jù)，評估在這一領(lǐng)域垂體腫瘤的免疫治療的未來發(fā)展。

檢索策略

我們在Pubmed/Medline、Cochrane Library和Scopus上檢索干預(yù)、轉(zhuǎn)化或臨床前研究和病例報(bào)告（interventional, translational or preclinical studies and case reports），采用不同的關(guān)鍵詞對轉(zhuǎn)化（translational）和臨床（clinical）研究檢索。

轉(zhuǎn)化數(shù)據(jù)研究采用的關(guān)鍵詞是:垂體腺瘤（pituitary adenoma）或垂體癌（pituitary carcinoma）或泌乳素細(xì)胞腺瘤（lactotroph adenoma）或生長激素細(xì)胞腺瘤（somatotroph adenoma）或促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腺瘤（corticotroph adenoma）或促性腺激素細(xì)胞腺瘤（gonadotroph adenoma）或零細(xì)胞腺瘤（null-cell adenoma）以及免疫構(gòu)成（null-cell adenoma）或免疫微環(huán)境（immune-microenvironment）或免疫景觀（immune-landscape）或免疫細(xì)胞浸潤（immune cell infiltrates）。

用于臨床資料研究的關(guān)鍵詞為:垂體腺瘤（pituitary adenoma）或垂體癌（pituitary carcinoma）或泌乳素細(xì)胞腺瘤（lactotroph adenoma）或生長激素細(xì)胞腺瘤（somatotroph adenoma）或促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腺瘤（corticotroph adenoma）或促性腺激素細(xì)胞腺瘤（gonadotroph adenoma）或零細(xì)胞腺瘤（null-cell adenoma）以及免疫構(gòu)成（null-cell adenoma）和免疫檢查點(diǎn)抑制劑（Immune-checkpoint inhibitors）或PD-L1抑制劑（PD-L1 inhibitors）或PD-1抑制劑（PD-1 inhibitors）或CTLA-4抑制劑（CTLA-4 inhibitors）或納武單抗（nivolumab）或伊匹單抗（ipilimumab）或avelumab或tremelimumab或派姆單抗或阿特珠單抗（atezolizumab）或durvalumab。

研究垂體腫瘤免疫反應(yīng)的轉(zhuǎn)化數(shù)據(jù)

早期評估垂體腺瘤相關(guān)免疫微環(huán)境的研究主要是評估免疫檢查點(diǎn)的表達(dá)。特別感興趣的免疫檢查點(diǎn)主要由程序性死亡受體1(免疫細(xì)胞上的PD-1)或配體1(腫瘤細(xì)胞上的PD-L1)和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4 (CTLA-4)代表。

2016年，Mei等評估了48例垂體腺瘤患者的PD-L1表達(dá)。

在他們的分析中，PD-L1導(dǎo)致了大多數(shù)腫瘤標(biāo)本的過度表達(dá)。此外，PD-L1在功能性腺瘤患者中的表達(dá)顯著高于無功能性腺瘤患者。關(guān)于腺瘤周圍的免疫細(xì)胞，作者發(fā)現(xiàn)與無功能性垂體腺瘤相比，功能性腺瘤表現(xiàn)出高水平的CD3+和CD4+淋巴細(xì)胞。這些結(jié)果與其他類似研究中觀察到的結(jié)果相似，表明功能性腺瘤更有可能從恢復(fù)的免疫活動(dòng)中獲益。

Yeung等人進(jìn)行了一項(xiàng)轉(zhuǎn)化研究，評估了134例垂體腺瘤患者的免疫構(gòu)成。免疫基質(zhì)主要富集CD4+陽性淋巴細(xì)胞(記憶靜息表型memory resting phenotype)、肥大細(xì)胞和M2巨噬細(xì)胞。已知這些細(xì)胞與免疫抑制表型相關(guān)。值得注意的是，與正常垂體組織相比，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞與更具進(jìn)襲性的腺瘤密切相關(guān)。在該研究中，M2巨噬細(xì)胞更常與靜默性垂體腺瘤相關(guān)。在分泌ACTH腺瘤的免疫環(huán)境中，與其他功能性或無功能性垂體腺瘤相比，與免疫應(yīng)答相關(guān)的CD8+ T淋巴細(xì)胞更常被分離出來。

總結(jié)Yeung等人的結(jié)果，評估的大多數(shù)垂體腺瘤的免疫構(gòu)成是“不熱情的（cold）”，因此不太可能對ICIs有反應(yīng)。唯一的例外是分泌ACTH腺瘤，其中CD8+淋巴細(xì)胞的高存在表明對腫瘤細(xì)胞的免疫應(yīng)答受到抑制。

有趣的是，這些結(jié)果部分不同于之前的報(bào)道，在垂體ACTH腺瘤中，淋巴細(xì)胞浸潤與分泌生長激素的腺瘤中所觀察到的相似。

關(guān)于M2巨噬細(xì)胞的臨床作用，Principe等人最近進(jìn)行的一項(xiàng)研究在這一領(lǐng)域提供了新的見解。作者對93例切除的垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤進(jìn)行了細(xì)胞計(jì)數(shù)、組織學(xué)和t-SNE分析，確定了免疫景觀。他們發(fā)現(xiàn)，促性腺激素細(xì)胞腺瘤的免疫構(gòu)成主要由M2巨噬細(xì)胞組成，這與生長激素細(xì)胞腺瘤、泌乳素細(xì)胞腺瘤和促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腺瘤的免疫特征明顯不同。在這些患者中評估的M2特征與更具進(jìn)襲性的腫瘤特征相關(guān)，可以認(rèn)為是一個(gè)陰性預(yù)后因素。

Zhou等人進(jìn)行了深度RNA測序，評估腫瘤浸潤免疫細(xì)胞。特別是對B細(xì)胞、CD8+ T細(xì)胞、CD4+ T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、NK(自然殺傷細(xì)胞)等5種免疫細(xì)胞進(jìn)行了評價(jià)?；颊咧邪?60例無功能腺瘤(NFPA),而55例為包括分泌生長激素(n = 22), PRL (n = 16), ACTH (n = 12)和TSH (n = 5)的腺瘤的功能性腺瘤(FPAs)。

作者證實(shí)，功能性腺瘤(FPAs)患者的PD-L1和PD-1表達(dá)明顯高于無功能腺瘤(NFPA)患者的。其中PD-1和PD-L1的表達(dá)主要在生長激素標(biāo)本中增加。作者發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)PA患者的浸潤細(xì)胞明顯高于NFPA患者的。特別是分泌生長激素的FPA患者，其周圍B細(xì)胞和CD8+ T淋巴細(xì)胞豐富。這一發(fā)現(xiàn)表明，癌細(xì)胞通過抑制免疫反應(yīng)的機(jī)制來維持其生長，因此更有可能對ICIs治療產(chǎn)生反應(yīng)。

作者的結(jié)論是，與其他NFPAs和FPAs相比，分泌生長激素的FPAs具有不同的遺傳背景。此外，他們認(rèn)為腫瘤的免疫構(gòu)成越高，預(yù)后也越差，假設(shè)腫瘤更具炎性，腫瘤的臨床進(jìn)襲性越強(qiáng)。然而，值得注意的是，其他研究報(bào)道了相反的相關(guān)性。

從功能性垂體腺瘤到無功能性垂體腺瘤的免疫構(gòu)成（Immune-contexture）有明顯的差異。特別是，一種免疫抑制相關(guān)表型似乎在NFPAs中占優(yōu)勢。促性腺激素細(xì)胞腺瘤能夠招募和刺激M2表型上的巨噬細(xì)胞分化，這可能與更具進(jìn)襲性的臨床特征有關(guān)。功能性垂體腺瘤中PD-1和PD-L1免疫檢查點(diǎn)的表達(dá)高于無功能腺瘤。FPA的免疫構(gòu)成不同，迄今為止，已經(jīng)證實(shí)分泌ACTH和生長激素的FPA中有淋巴細(xì)胞CD8+富集的微環(huán)境(因此對免疫應(yīng)答再激活敏感)?，F(xiàn)有證據(jù)不能確定免疫構(gòu)成的預(yù)后作用，但高免疫構(gòu)成的腫瘤可能具有更菊進(jìn)行性臨床行為(圖1)。

免疫檢查點(diǎn)治療垂體癌的臨床資料

關(guān)于在垂體癌患者中ICIs的療效數(shù)據(jù)，提供采用nivolumab (PD-1抑制劑)與ipilimumab (CTLA-4抑制劑)聯(lián)合用藥或PD-1抑制劑pembrolizumab的報(bào)道(表2)。

第一例，41歲分泌ACT的垂體癌患者在接受了多種治療(手術(shù)、立體定向放射外科、酮康唑、帕瑞肽(SSA)、卡麥角林(多巴胺激動(dòng)劑)和TMZ)后接受了聯(lián)合治療。值得注意的是，該患者也接受了腎上腺切除術(shù)，對TMZ沒有反應(yīng)。在ICIs聯(lián)合治療后，患者經(jīng)歷了長期的影像學(xué)穩(wěn)定，伴隨臨床改善和穩(wěn)定的血液激素水平(ACTH和皮質(zhì)醇)。

類似地，相對第一個(gè)病例，也隊(duì)第二例35歲分泌ACTH的垂體癌患者評估聯(lián)合ICI治療。與第1例不同的是，該例患者術(shù)后(包括腎上腺切除)、放療、酮康唑、米非司酮、美替拉酮、帕瑞肽、卡麥角林聯(lián)合使用TMZ聯(lián)合卡培他濱?；颊邔MZ和卡培他濱有反應(yīng)，但由于出現(xiàn)血液學(xué)毒性而無法繼續(xù)治療。應(yīng)用ICIs聯(lián)合治療肝轉(zhuǎn)移瘤和原發(fā)性復(fù)發(fā)腫瘤后，有令人印象深刻的放射影像學(xué)反應(yīng)。

另一篇報(bào)道描述了兩例分泌ACTH的垂體癌和侵襲性泌乳素瘤患者給予伊匹單抗-納武單抗治療后取得的臨床結(jié)果。

在第一個(gè)病例中，一例42歲的診斷為庫欣病的女性接受了包括TMZ在內(nèi)的多種治療。特別是，這些患者在發(fā)生肝和骨轉(zhuǎn)移(在有完全生化反應(yīng)和影像學(xué)部分反應(yīng)后)進(jìn)展到接受TMZ治療。聯(lián)合使用ipilimumab和nivolumab可帶來持續(xù)的生化和放射影像學(xué)反應(yīng)。有趣的是，一個(gè)肝臟病變在對ICIs有初始反應(yīng)后進(jìn)展，需要局部區(qū)域性治療。

最后，一位60歲的男性，診斷為泌乳素瘤，在TMZ失效后開始ICIs，在治療過程中經(jīng)歷了快速的進(jìn)展，也有3 - 4級毒性(腹瀉)。

除了nivolumab和ipilimumab的聯(lián)合，PD-1抑制劑pembrolizumab在垂體惡性腫瘤患者中顯示了有趣的臨床活性。NCT02721732試驗(yàn)是一項(xiàng)II期單臂研究，評估在標(biāo)準(zhǔn)治療下進(jìn)展的罕見癌癥中派姆單抗的臨床活性。Majid等人報(bào)道了4例垂體惡性腫瘤患者在既往全身治療失敗后接受派姆單抗治療的NCT02721732的臨床結(jié)果(表2)。有趣的是，所有患者均可進(jìn)行突變分析和PD-L1表達(dá)評估。

2例促腎上腺皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)移性功能性垂體癌患者接受pembrolizumab后，出現(xiàn)了長期的生化、放射影像學(xué)和臨床反應(yīng)，而另外2例患者(一例為轉(zhuǎn)移性無功能性促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞垂體癌，一名為轉(zhuǎn)移性泌乳素瘤)的最佳反應(yīng)是病情進(jìn)展(表2)。值得注意的是，在這四例患者中，派姆單抗治療均無重大或輕微毒性報(bào)道。分析的腫瘤標(biāo)本中沒有PD-L1高表達(dá)。1例應(yīng)答患者有MSH2和MSH6突變的超突變表型，而其他應(yīng)答患者沒有靶改變。

正在進(jìn)行的免疫檢查點(diǎn)抑制劑的研究和可能的未來發(fā)展

目前有兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在評估進(jìn)襲性垂體腫瘤患者的ICIs治療。

首個(gè)試驗(yàn)(NCT04042753)由紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)發(fā)起，正在評估ipilimumab和nivolumab聯(lián)合治療進(jìn)展接受放療的進(jìn)襲性腺瘤患者。估計(jì)應(yīng)計(jì)病例21例，而該研究預(yù)計(jì)的結(jié)果將在2021年底確定。

第二項(xiàng)試驗(yàn)(NCT02834013)目前正在評估ipilimumab和nivolumab聯(lián)合治療罕見腫瘤患者，其中包括垂體轉(zhuǎn)移癌患者。

這兩項(xiàng)研究都是首次評估垂體惡性腫瘤患者的ICIs治療。值得注意的是，這兩項(xiàng)研究都集中在晚期/轉(zhuǎn)移性疾病的患者，而不考慮垂體腺瘤的功能類別?？紤]到垂體癌的發(fā)病率非常低，這種選擇是合理的。另一方面，不同的免疫構(gòu)成和可能不同的基因組背景表明，可能分泌ACTH或生長激素的NFA是更有可能從這種治療方法中受益的腫瘤。因此，由于對這些藥物無反應(yīng)的腫瘤亞型的積累，有可能會錯(cuò)過ICIs的積極作用。此外，現(xiàn)有的初步報(bào)告也表明，使用PD-1抑制劑的可能是有效的，且系統(tǒng)性毒性較小。然而，評估將PD-1免疫療法作為單一藥物的試驗(yàn)還缺乏。我們?nèi)匀粵]有一個(gè)可靠的ICIs預(yù)測反應(yīng)因子。注射ICIs后，PD-L1表達(dá)肯定與臨床反應(yīng)相關(guān)，即使這種相關(guān)性不是絕對的，因?yàn)榭稍?/span>無PD-L1表達(dá)的患者中觀察到反應(yīng)。腫瘤突變負(fù)荷是一種估計(jì)癌細(xì)胞突變數(shù)量的指標(biāo)，被認(rèn)為是一種潛在的預(yù)測反應(yīng)因子。腫瘤突變負(fù)荷的增加導(dǎo)致合成和分泌更多的新抗原，刺激免疫反應(yīng)對抗癌癥。然而，暴露于促進(jìn)DNA損傷的藥物后，突變負(fù)荷也可能增加，包括烷基化抗腫瘤藥物，如替莫唑胺。這是至關(guān)重要的，因?yàn)榛熀螽a(chǎn)生的突變和新抗原無法維持對ICIs的應(yīng)答。

在缺乏可靠的預(yù)測反應(yīng)因子的情況下，應(yīng)考慮轉(zhuǎn)化研究的結(jié)果來推動(dòng)干預(yù)性臨床試驗(yàn)的發(fā)展和規(guī)劃?？紤]到這些研究的結(jié)果，可以認(rèn)為分泌ACTH的和分泌生長激素的FPA是ICI干預(yù)臨床試驗(yàn)的最佳候選。

即使轉(zhuǎn)移性垂體癌是最迫切需要進(jìn)行ICI檢測的情況，評估局限性垂體腺瘤中的ICI也可能是有趣的。初次腫瘤復(fù)發(fā)一般采用重復(fù)手術(shù)和/或放療治療。術(shù)后應(yīng)用ICIs可降低腫瘤的復(fù)發(fā)率。此外，這些藥物可以在初次復(fù)發(fā)時(shí)使用，以避免局部治療或放療后的治療。可惜的是，我們還不能預(yù)測哪些垂體腺瘤最有可能復(fù)發(fā)。迄今為止，垂體腺瘤進(jìn)襲性的標(biāo)志是臨床相關(guān)的腫瘤生長，盡管使用了最佳的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。因此，生長速度比直接侵襲程度更能預(yù)測垂體腺瘤的臨床表現(xiàn)。然而，侵襲性是不完全切除腫瘤的重要決定因素。尤其容易侵襲性生長和復(fù)發(fā)的腫瘤包括由生長激素細(xì)胞腺瘤、靜默性促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤、促腎上腺皮質(zhì)激素Crooke細(xì)胞腺瘤和中老年的泌乳素細(xì)胞腺瘤引起的腫瘤。此外，要考慮的另一個(gè)因素是Ki-67率。事實(shí)上，Ki-67≧ 3%需要通過免疫組化分析評估有絲分裂指數(shù)和p53。Ki-67高，有絲分裂指數(shù)高，且p53表達(dá)缺失的腫瘤更有可能表現(xiàn)出進(jìn)襲性行為?？赡芫哂星忠u性的源于促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞和/或生長激素細(xì)胞的垂體腺瘤，病理特征(Ki-67高和有絲分裂指數(shù)高，p53表達(dá)缺失)可能是評估ICI作為早期治療方法的前瞻性臨床試驗(yàn)的最佳候選。

結(jié)論

關(guān)于ICIs在晚期垂體癌患者中的臨床療效的臨床資料越來越多，提示這些藥物可能是一些垂體惡性腫瘤患者的具體希望。目前有兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)在先前治療過的轉(zhuǎn)移性垂體癌患者中測試這些藥物，但沒有研究估計(jì)早期背景下的免疫檢查點(diǎn)。轉(zhuǎn)化研究表明，由于“熱”免疫環(huán)境的存在，更有可能從免疫治療中受益的腫瘤亞型可能是促腎上腺皮質(zhì)激素瘤和生長激素瘤。臨床報(bào)告證實(shí)了這一假設(shè)的臨床療效對促腎上腺皮質(zhì)激素腫瘤患者。需要干預(yù)性前瞻性臨床試驗(yàn)來評估免疫檢查點(diǎn)抑制劑在原發(fā)性垂體惡性腫瘤中的臨床作用。