IMPOWER 133研究和CASPIAN研究設(shè)計間的差異：IMPOWER 133研究化療方案中僅采用卡鉑，兩組給藥最多4個周期，兩組患者均可接受預(yù)防性顱腦放療（PCI）。相反，CASPIAN中，化療方案中允許采用順鉑，度伐利尤單抗組接受4周期治療而對照組可最多接受6周期治療，而僅對照組納入PCI治療后的患者。兩項研究均允許接受ICI的維持治療，IMPOWER 133和CASPIAN研究分別接受包括誘導(dǎo)治療在內(nèi)、中位7個劑量的阿特珠單抗或度伐利尤單抗治療。CASPIAN 研究顯示，度伐利尤單抗聯(lián)合化療較對照組改善OS：12.9m vs 10.5m（HR 0.75, 95% CI:0.62-0.91, p=0.003），但第二隊列度伐利尤單抗聯(lián)合曲美木單抗和化療組未達(dá)到OS預(yù)設(shè)的效能界限，OS無獲益。

2項隨機(jī)、II期臨床研究進(jìn)展：REACTION研究中2個周期誘導(dǎo)化療后有反應(yīng)的患者將隨機(jī)接受帕博利珠單抗聯(lián)合化療或單純化療，盡管已報告OS存在統(tǒng)計學(xué)上的獲益，且交叉率達(dá)30%，但主要研究終點(diǎn)PFS未達(dá)到。類似地，ECOG-ACRIN5161研究中免疫聯(lián)合化療也未達(dá)到PFS獲益60%的預(yù)設(shè)效能。

免疫聯(lián)合化療一線SCLC應(yīng)用的安全性數(shù)據(jù)：與化療組相比，聯(lián)合免疫治療未顯著增加3級及以上毒性的發(fā)生率。IMPOWER 133研究、CASPIAN研究和KEYNOTE 604研究均顯示，免疫聯(lián)合化療能維持生活治療（QoL）并在某些情況下延遲了患者報告的癥狀、功能和全球健康狀況QoL的惡化。

免疫聯(lián)合化療一線SCLC的療效預(yù)測指征未明：IMPOWER 133研究顯示兩組中患者良好的身體狀況、乳酸脫氫酶≤正常上限和腫瘤最長徑總和低于中位數(shù)值與更長的生存獲益相關(guān)。與對照組相比，阿特珠單抗組上述人群的占比更高。但尚未確定阿特珠單抗獲益的預(yù)測因子。同樣，CASPIAN研究中，一項探索性分析報告指出，從免疫聯(lián)合化療中長期獲益（PFS≥12m）的SCLC患者的比例高于對照組（16.4% vs 4.5%），但與長期獲益的臨床特征尚未明確。

更多探索ICI在ED-SCLC的療效的II/III期臨床研究正在進(jìn)行中，包括：avelumab、特瑞普利單抗、替雷利珠單抗、HLX-10和阿特珠單抗聯(lián)合trilaciclib。此外，新的免疫信號通路正在被探索，如T細(xì)胞免疫球蛋白和ITIM結(jié)構(gòu)域（TIGIT）被發(fā)現(xiàn)在74%的LD-SCLC樣本中表達(dá)，已開展tiragolumab（TIGIT抑制劑）聯(lián)合阿特珠單抗和卡鉑/依托泊苷的III期隨機(jī)臨床研究。SCLC高表達(dá)一種單唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂—focusyl-GM1，BMS986012單抗高度結(jié)合focusyl-GM1并在II期臨床一線聯(lián)合鉑類/依托泊苷中證實安全可耐受，現(xiàn)已開展BMS986012單抗聯(lián)合納武利尤單抗和鉑類/依托泊苷的II期臨床研究。其他新免疫治療方法還包括靶向DLL3的CAR-T細(xì)胞療法；雙特異性T細(xì)胞抗體（抗CD3和抗DLL3）的AMG757擴(kuò)展研究，AMG757研究初始數(shù)據(jù)提示52例既往接受至少一線治療的患者RR為14%，中位緩解持續(xù)時間達(dá)6.2m，3級及以上治療相關(guān)不良事件發(fā)生率23%。

放射治療（RT）誘導(dǎo)的腫瘤免疫原性細(xì)胞死亡，是否足以將典型的免疫抑制微環(huán)境轉(zhuǎn)變?yōu)槟軉酉到y(tǒng)反應(yīng)的免疫原性環(huán)境，這一問題仍懸而未決。同樣，立體定向放療可能較常規(guī)放療能誘導(dǎo)更宜誘導(dǎo)促炎微環(huán)境。腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）是TME中主要細(xì)胞成分之一，腫瘤組織中存在大量CAFs的浸潤被認(rèn)為與不良預(yù)后相關(guān)。再者，肺部腫瘤的CAFs接受高劑量放療后仍保持免疫抑制能力。因此，放療的劑量和周期可能與SCLC完成cCT-RT 后接受ICI治療的療效相關(guān)。STIMULI研究顯示，與每天1次RT方案比較，每天2次放療方案聯(lián)合免疫鞏固治療的獲益更優(yōu)。cCT-RT治療后CAFs是否影響ICI療效值得進(jìn)一步探索。

cCT-RT聯(lián)合ICI是目前在LD-SCLC探索中的治療策略。近期一項I/II期林場研究納入40例LD-SCLC患者接受cCT-RT聯(lián)合帕博利珠單抗已報告良好的耐受性和療效結(jié)果（RR：79%，mPFS：19.7m，OS：39.5m）?；谠撗芯?，LD-SCLC中多項ICI聯(lián)合/鞏固研究正在進(jìn)行。

毋庸置疑ICIs已成為ED-SCLC治療策略進(jìn)展的里程碑。盡管SCLC存在高TMB，但SCLC從ICIs中的獲益程度與不同于NSCLC，兩種肺癌亞型之間的某些差異可能是部分原因。60%的NSCLC患者PD-L1表達(dá)陽性，而SCLC中總體PD-L1陽性的患者占比為15%甚至更低，并且大多數(shù)PD-L1表達(dá)在免疫細(xì)胞而非腫瘤細(xì)胞（50% vs 6%）。

除TMB和PD-L1外，腫瘤微環(huán)境也與腫瘤免疫原性相關(guān)。因SCLC患者病情惡化快和腫瘤細(xì)胞高增殖帶來的高壞死率，故SCLC的免疫表型的數(shù)據(jù)有限。而免疫表型間的差異可能是ICIs在NSCLC和SCLC間療效差異原因。因此，盡管SCLC存在高TMB，但基質(zhì)中的免疫抑制模型、缺乏抗原呈遞和有限的PD-L1表達(dá)提示SCLC中免疫原性T細(xì)胞較少，這可能導(dǎo)致SCLC免疫無知表型，負(fù)面影響免疫應(yīng)答療效。基于NSCLC數(shù)據(jù)，因細(xì)胞毒性導(dǎo)致新抗原亞克隆性質(zhì)，聯(lián)合化療可能不能完全克服此免疫表型。以上因素可能解釋ICIs單一治療模式在SCLC療效有限，和免疫聯(lián)合化療未獲得更優(yōu)療效的原因。

近期SCLC的基因表達(dá)譜研究，根據(jù)4個關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子的差異可將SCLC分為4種主要亞型：ASCL1（A）、NEUROD1 （N）、POU2F3（P）和YAP1（I），這種新的分類方法可能對治療產(chǎn)生影響。已報道IMPOWER 133研究中，上述亞型占比SCLC-A（23%）、SCLC-N（18%）、SCLC-I（18%）和SCLC-P（7%），該研究未按照此亞型分層分析，僅在阿特珠單抗聯(lián)合組中觀察到4中亞型的OS的改善，包括在SCLC-I亞型的OS改善較其他亞型更為明顯，而SCLC-P亞型的OS在兩組中均最差，提示SCLC-I亞型和SCLC-P亞型可能分別預(yù)測較好和較差的生存預(yù)后。

IMPOWER 133研究中，87%和34%的患者檢測了腫瘤和免疫細(xì)胞中血液TMB和PD-L1的表達(dá)，在腫瘤或免疫細(xì)胞上的PD-L1表達(dá)≥1%的患者占比為52.6%，但多見于免疫細(xì)胞而非腫瘤細(xì)胞。探索性分析發(fā)現(xiàn)，IMPOWER 133研究中患者接受阿特珠單抗獲益程度與血液TMB水平（10或16 mut/Mb）和PD-L1臨界值（≥1%或≥5%）無相關(guān)性。同樣，CASPIAN研究中兩組227例患者（52%）的PD-L1表達(dá)可評估，但95%和78%的患者PD-L1在腫瘤和免疫細(xì)胞上的表達(dá)均＜1%，試驗組OS獲益與PD-L1（臨界值1%）的表達(dá)無相關(guān)性；對35%的患者進(jìn)行tTMB評估未顯示出與OS獲益的相關(guān)性。KEYNOTE 604研究顯示患者PD-L1陽性（≥1%）和PD-L1陰性（＜1%）的PFS和OS HRs相似。以上數(shù)據(jù)表明，臨床特征、PD-L1和TMB都不是SCLC接受ICIs治療的強(qiáng)療效標(biāo)志物。

REBIMMUNE研究旨在收集NSCLC和SCLC接受ICIs后進(jìn)展時的腫瘤組織。但因SCLC的腫瘤標(biāo)本不足而難以闡明獲得性耐藥機(jī)制。液體活檢可評估循壞腫瘤DNA，且是療效的替代指標(biāo)，也是獲得性耐藥治療機(jī)制的可獲取和非侵入性信息來源，即使在SCLC中，液體活檢的應(yīng)用是否可以作為探索SCLC耐藥機(jī)制的有效手段，值得進(jìn)一步評價。

II/III期ICIs研究中納入患者的中位年齡≤65歲，且身體狀況良好（PS，0或1）。但真實世界中，SCLC診斷時的中位年齡為71歲，且隨時間推移老年（≥70歲）SCLC患者的占比增加。在晚期NSCLC中，免疫衰老表型與年齡（臨界值65歲）無關(guān)，在SCLC中，年齡（臨界值65歲）與生存獲益的相關(guān)性存在爭議。KEYNOTE 604研究表明從帕博利珠單抗治療中獲益與年齡無關(guān)；但CASPIAN研究顯示度伐利尤單抗治療與年齡（臨界值65歲）死亡風(fēng)險降低存在差異。但I(xiàn)MPOWER 133研究中觀察到，阿特珠單抗在老年人群（≥65歲）中死亡風(fēng)險的程度降低比65歲以下更高（HR 0.53 vs 0.92）。

真實世界中，超過1/3的SCLC患者PS評分為2，15%的患者PS評分為3-4。老年SCLC患者中，高達(dá)60%的患者PS評分為2，與更差的生存相關(guān)。而吸煙與SCLC發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，吸煙相關(guān)慢性疾病的治療而合并用藥可能會影響ICIs的療效。PS評分作為SCLC和NSCLC接受ICIs治療療效預(yù)后因素，PS≥2的SCLC患者前期采用免疫化療策略具有挑戰(zhàn)性。REACTION研究納入小部分（5%）PS為2分的SCLC患者， 2周期鉑類/依托泊苷治療達(dá)到CR和PR后PS評估為1或1的患者第3周期隨機(jī)接受免疫化療。此外，正在進(jìn)行的SPACE研究和MAURIS研究招募PS評分2的患者，將有助于評估能否從免疫聯(lián)合化療中獲益。

18%的ED-SCLC患者基線存在腦轉(zhuǎn)移，2年后則達(dá)到80%。PCI作為有效降低中樞進(jìn)展的治療策略，需接受每8周一次的腦MRI檢查。無癥狀或未經(jīng)治療的腦轉(zhuǎn)移患者是否應(yīng)該接受ICIs仍存在爭議。SCLC腦轉(zhuǎn)移顯示出活躍的免疫微環(huán)境，提示免疫治療藥物的應(yīng)用存在可能。

II/III期臨床研究中免疫化療組基線納入腦轉(zhuǎn)移患者的比例為9%-14.2%，所有研究允許納入無癥狀或經(jīng)治的腦轉(zhuǎn)移患者。CASPIAN研究中，有無腦轉(zhuǎn)移接受度伐利尤單抗聯(lián)合治療的OS獲益相似；而IMPOWER 133和KEYNOTE 604研究中，聯(lián)合阿特珠單抗和帕博利珠單抗均未改善腦轉(zhuǎn)移亞組患者的生存。但因腦轉(zhuǎn)移亞組患者數(shù)量有限和置信區(qū)間較寬，難以得出確切結(jié)論。CASPIAN只允許對照組接受PCI治療，而其他試驗免疫化療組約10%患者接受PCI。盡管CASPIAN研究不允許度伐利尤單抗聯(lián)合組接受PCI，但與化療對照組相比，出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的患者占比近似（11.6% vs 11.5%）。但在IMPOWER 133試驗中，兩組未接受PCI的患者中20%出現(xiàn)了腦部新病灶，而接受PCI的患者僅為5%。綜上，PCI治療在免疫化療治療策略中應(yīng)用仍不明確。

一線III期臨床研究中納入40%的患者存在肝轉(zhuǎn)移，與化療組比較，IMPOWER133、CASPIAN和KEYNOTE 604均顯示免疫聯(lián)合化療未在肝轉(zhuǎn)移亞組患者中獲得生存獲益；但在化療組中，存在肝轉(zhuǎn)移患者的OS較無肝轉(zhuǎn)移患者低30%。因此，在ED-SCLC患者亞組中，肝轉(zhuǎn)移應(yīng)作為分層因素探索其他免疫治療藥物應(yīng)用情況。鞏固放療作為ED-SCLC化療后的潛在治療策略，NCT03043599研究顯示ED-SCLC接受含鉑化療和胸部放療后，伊匹木單抗聯(lián)合納武利尤單抗沒有顯著改善PFS。但免疫化療后鞏固胸部放療的作用尚未得到充分研究。一項I期研究報告38例ED-SCLC患者接受誘導(dǎo)化療后帕博利珠單抗聯(lián)合鞏固放療，短期內(nèi)嚴(yán)重不良事件發(fā)生率較低且臨床獲益有限。正在進(jìn)行的MAURIS研究、RAPTOR研究、NCT02402920和NCT03923270研究可能有助于回答上述問題。

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