根據(jù)2017年新的WHO垂體腫瘤分類，嗜酸干細(xì)胞腺瘤屬于泌乳素瘤。

（圖表來自張亞卓、李儲忠《2017 版WHO垂體腫瘤分類解讀》2018年《中華神經(jīng)外科雜志》第一期）

《Neurosurgical Focus.》 2010年10月;[29(4):E2.]刊載美國University of Virginia School of Medicine的M. Beatriz S. Lopes撰寫的綜述《分泌生長激素的腺瘤：病理和細(xì)胞生物學(xué)。Growth hormone-secreting adenomas: pathology and cell biology.》（ doi: 10.3171/2010.7.FOCUS10169.）。

大多數(shù)肢端肥大癥患者都患有功能性生長激素(GH)垂體腺瘤。分泌生長激素的腺瘤約占垂體腺瘤的20%。從組織病理學(xué)的角度來看，多種腺瘤均可出現(xiàn)GH超量分泌的臨床征象和癥狀，包括單純的生長激素細(xì)胞腺瘤(致密顆粒性和稀疏顆粒性生長激素腺瘤)（pure GH cell adenomas [densely and sparsely granulated GH adenomas]），混合生長激素細(xì)胞和泌乳素細(xì)胞腺瘤(mixed GH and prolactin cell adenomas)，以及有能夠分泌GH和泌乳素的原始細(xì)胞(primitive cells)的單形性腺瘤（monomorphous adenoma），包括嗜酸性干細(xì)胞腺瘤(the acidophilic stem cell adenoma)和泌乳素生長激素細(xì)胞腺瘤（the mammosomatotroph cell adenoma.）。本文就分泌生長激素腺瘤的的主要病理特點(diǎn)以及涉及其發(fā)病機(jī)制的一些分子遺傳學(xué)機(jī)制作一綜述。。

絕大多數(shù)肢端肥大癥患者有分泌生長激素(GH)的垂體腺瘤；產(chǎn)生肢端肥大癥的異位促生長激素釋放激素（GHRH）或分泌生長激素（GH）的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤占患者總數(shù)的不到5%。分泌生長激素的腺瘤伴有血清GH和IGF-I的高水平和肢端肥大癥或巨人癥的體征和癥狀?？偟膩碚f，這些腺瘤約占所有垂體腺瘤的20%。大多數(shù)肢端肥大癥患者在初診時患有大腺瘤，多伴有鞍上擴(kuò)展和鞍旁侵襲。因此，由于腫瘤體積擴(kuò)大而引起癥狀，包括頭痛和視野缺陷，也可能出現(xiàn)在大腫瘤患者中。在約30% - 50%的患者中，腫瘤聯(lián)合分泌PRL和GH，可導(dǎo)致高泌乳素血癥的體征和癥狀。

分泌生長激素（GH）的腫瘤的病理特征

分泌生長激素的腺瘤

單純分泌GH的腺瘤在組織學(xué)上分類為以下兩種變體:致密顆粒性生長激素（DGGH）細(xì)胞腺瘤和稀疏顆粒性生長激素（SGGH）細(xì)胞腺瘤，反映出現(xiàn)在細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的分泌性顆粒的數(shù)量(圖1)。

圖1。分泌生長激素（GH）的腺瘤的顯微像片。A. 致密顆粒性生長激素（DGGH）細(xì)胞腺瘤，顯示大的，嗜酸性，顆粒性細(xì)胞質(zhì)，核位于中央，核仁突出的細(xì)胞(H &E染色)。B:腫瘤顯示生長激素免疫染色強(qiáng)烈且呈彌漫性。C.稀疏顆粒性生長激素（ SGGH）細(xì)胞腺瘤的特征是對H &E染色更具嫌色性。D.生長激素的免疫組化不均勻，稀疏顆粒性生長激素（ SGGH）細(xì)胞腺瘤的免疫組化不如致密顆粒性生長激素（DGGH）細(xì)胞腺瘤明顯。原始放大率為200。

致密顆粒性生長激素（DGGH）細(xì)胞腺瘤由大的有數(shù)量可觀的嗜酸性細(xì)胞質(zhì)（eosinophilic cytoplasm showing considerable granularity,）的細(xì)胞組成，反映出有大量的在超微結(jié)構(gòu)水平可見的分泌顆粒(圖2)。細(xì)胞核趨于位于中央且呈橢圓形，核仁突出。典型地,免疫組織化學(xué)染色顯示較強(qiáng)的生長激素（GH）陽性，在整個腫瘤內(nèi)呈彌散分布。在超微結(jié)構(gòu)水平，致密顆粒性生長激素（DGGH）腺瘤是由與正常的垂體腺的生長激素細(xì)胞相似的細(xì)胞組成的，并以發(fā)育良好的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)構(gòu)（well-developed rough endoplasmic reticulum network），突出的Golgi(高爾基）復(fù)合體，和眾多的大型(300-600納米[nm])分泌顆粒為特征。

圖2。致密顆粒性生長激素（DGGH）腺瘤。超微結(jié)構(gòu)顯示發(fā)育良好的細(xì)胞器，豐富的大的分泌性顆粒。原始放大率2500 (A)和5000 (B)。

稀疏顆粒性生長激素（SGGH）細(xì)胞腺瘤，相比致密顆粒性生長激素(DGGH)細(xì)胞腺瘤，細(xì)胞有更嫌色性的表現(xiàn)（chromophobic in appearance），有偏心的核（eccentric nuclei）。這些腺瘤最顯著的特點(diǎn)是有嗜酸性副核結(jié)構(gòu)（）paranuclear eosinophilic structures）稱為纖維體（fibrous bodies）。因?yàn)樯L激素（GH）免疫染色主要分布在腫瘤內(nèi)部，而在細(xì)胞內(nèi)可以呈點(diǎn)狀表現(xiàn)（dotlike appearance），反映為小的數(shù)量的超微結(jié)構(gòu)上可見的分泌顆粒。此外，纖維體對細(xì)胞角蛋白呈強(qiáng)陽性(圖3)。在超微結(jié)構(gòu)水平的纖維體的特征為由中間細(xì)絲和管狀滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)積聚而成（accumulation of intermediate filaments and tubular smooth-surfaced endoplasmic reticulum）(圖3)。

圖3。稀疏顆粒性生長激素（SGGH）細(xì)胞腺瘤。A. 稀疏顆粒性生長激素（SGGH）細(xì)胞腺瘤細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)為稀疏的神經(jīng)分泌性顆粒和典型的纖維體(箭頭)。B.典型地見于這些稀疏顆粒性腫瘤的細(xì)胞角蛋白免疫染色突出的纖維體。原始放大率2500 (A)和200 (B)。

這兩種生長激素（GH）細(xì)胞腺瘤亞型的的區(qū)別是重要的，因?yàn)檫@些腫瘤看來有不同的臨床行為。稀疏顆粒性生長激素（SGGH）細(xì)胞腺瘤比致密顆粒性生長激素（DGGH）細(xì)胞腺瘤更具進(jìn)襲性的生物學(xué)行為。在對在我們的機(jī)構(gòu)進(jìn)行隨訪的近90例肢端肥大癥患者的回顧性分析中發(fā)現(xiàn)，雖然在這兩種分泌GH腺瘤的亞型之間，在治愈率和生存率方面并無顯著差異，但稀疏顆粒性生長激素（SGGH）細(xì)胞腺瘤，相比致密顆粒性生長激素（DGGH）細(xì)胞腫瘤，更容易發(fā)生局部侵襲。Obari等報告了類似的發(fā)現(xiàn)，稀疏顆粒性生長激素（SGGH）細(xì)胞腺瘤，相比致密顆粒性生長激素（DGGH）細(xì)胞腫瘤（38%），有較高的鞍上擴(kuò)展和海綿竇侵襲的發(fā)生率(65%;p < 0.05)。雖然在臨床表現(xiàn)和生長激素（GH）或IGF-I水平?jīng)]有顯著性差別，這些作者報道相比診斷致密顆粒性生長激素（DGGH）細(xì)胞腺瘤時的平均患者年齡（49.6±13.8歲)，診斷稀疏顆粒性生長激素（SGGH）細(xì)胞腺瘤時平均患者年齡較年輕(43.6±11.1歲；p < 0.05)。

此外，腫瘤對輔助藥物治療的反應(yīng)似乎因生長激素細(xì)胞腺瘤亞型的不同而異。腫瘤亞型(致密顆粒性生長激素細(xì)胞腺瘤DGGH)是肢端肥大癥患者術(shù)后接受生長抑素類似物治療后，IGF-I正常化的最強(qiáng)預(yù)測因子。

許多分泌生長激素的腺瘤呈對其他垂體激素的繼發(fā)性免疫反應(yīng)性，但不一定會顯示激素超量分泌的臨床或生化證據(jù)。繼發(fā)免疫反應(yīng)性主要見于PRL和糖蛋白激素ɑ亞基;而β -卵泡刺激素、β-促黃體生成素和β-促甲狀腺激素的免疫反應(yīng)性較少見。除了特征明顯的混合性分泌GH/PRL腺瘤(見下述)，在大多數(shù)情況下，多激素分化沒有臨床癥狀。

混合生長激素（GH）細(xì)胞/泌乳素（PRL）細(xì)胞腺瘤

也有很大比例的分泌生長激素（GH）的腺瘤也分泌泌乳素（PRL）。在我們的機(jī)構(gòu)中，有大約一半接受手術(shù)切除分泌GH的腺瘤的患者有肢端肥大癥和高泌乳素血癥的癥狀和體征。

三種聯(lián)合分泌GH和PRL腫瘤形態(tài)學(xué)類型確定如下:混合性GH細(xì)胞/PRL細(xì)胞腺瘤（the mixed GH cell/PRL cell adenoma），泌乳素生長激素細(xì)胞腺瘤（the mammosomatotroph cell adenoma），和嗜酸干細(xì)胞腺瘤（the acidophilic stem cell adenoma）?；旌仙L激素（GH）細(xì)胞/泌乳素（PRL）細(xì)胞腺瘤和泌乳素生長激素細(xì)胞腺瘤的臨床表現(xiàn)為肢端肥大癥和輕度的高泌乳素血癥;另一方面，嗜酸干細(xì)胞腺瘤伴高泌乳素血癥患者，患有肢端肥大癥也很罕見。在我們的經(jīng)驗(yàn)中,這些混合性的腫瘤表現(xiàn)出更強(qiáng)的進(jìn)襲性（aggressively），相比任何單純性分泌生長激素（GH）的腺瘤，手術(shù)治愈率低。

混合生長激素（GH）細(xì)胞/泌乳素（PRL）細(xì)胞腺瘤。這些腺瘤在形態(tài)學(xué)上類似于分泌生長激素（GH）的腺瘤，但是顯示生長激素和泌乳素免疫組化均有不同程度的染色和分布。這兩種細(xì)胞類型可能形成小群，或也可能是分散的。在超微結(jié)構(gòu)水平上，這些腺瘤是雙形態(tài)學(xué)的（bimorphous）腫瘤，由DGGH或SGGH細(xì)胞,和PRL細(xì)胞,兩個獨(dú)立的細(xì)胞群組成(圖4)。

圖4?；旌仙L激素細(xì)胞/泌乳素細(xì)胞腺瘤?；旌闲苑置谏L激素的細(xì)胞/分泌泌乳素的細(xì)胞腺瘤的超微結(jié)構(gòu)，呈由致密顆粒性生長激素細(xì)胞和泌乳素細(xì)胞顆組成的雙形態(tài)學(xué)的細(xì)胞群。原始放大率2500。

泌乳素生長激素細(xì)胞腺瘤。這種罕見的產(chǎn)生GH /PRL的腫瘤占垂體腺瘤的比例不到2%，約8%的腫瘤與肢端肥大癥相關(guān)。組織學(xué)上，腺瘤H & E（蘇木精和伊紅）染色是嗜酸性的（acidophilic），免疫組化分析表明，同一腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)均存在生長激素（GH）和泌乳素（PRL）。這些發(fā)現(xiàn)已經(jīng)雙標(biāo)記研究（double-labeling studies）和免疫電子顯微鏡證實(shí)。在超微結(jié)構(gòu)水平上，單形態(tài)學(xué)細(xì)胞群（monomorphous cell population）具有生長激素（GH）和泌乳素（PRL）細(xì)胞的特征。這些細(xì)胞大多與DGGH（致密顆粒性生長激素細(xì)胞腺瘤的）細(xì)胞相似，但具有不同大小(200 - 2000 nm)的不規(guī)則分泌顆粒。分泌物質(zhì)的顆粒性擠壓和細(xì)胞外沉積，與PRL細(xì)胞分化的特點(diǎn)一致，具有特征性。

嗜酸干細(xì)胞腺瘤。這種混合性的腺瘤亞型非常罕見，只占產(chǎn)生GH / PRL-的腫瘤少數(shù)。不同于前面討論過的兩種亞型，大多數(shù)患者都出現(xiàn)高泌乳素血癥的癥狀;肢端肥大癥是罕見的。大多數(shù)腫瘤具有迅速生長的侵襲性大腺瘤的特征，有普通泌乳素瘤的明顯行為模式;因此,對此類腺瘤的診斷具有臨床意義。組織學(xué)上，嗜酸干細(xì)胞腺瘤是細(xì)胞質(zhì)有局灶性嗜酸性瘤細(xì)胞改變的嫌色性腫瘤（chromophobic with focal oncocytic changes of the cytoplasm）。具有PRL的免疫反應(yīng)性，以及在同一腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)有較低程度的（a lesser extent）GH。需要電子顯微鏡對這個腺瘤進(jìn)行精確的鑒別。它們是由一群表現(xiàn)出SGGH細(xì)胞和PRL細(xì)胞兩種細(xì)胞特征的不成熟的細(xì)胞組成的(They are composed of a single population of immature cells exhibiting features reminiscent of both SGGH cells and PRL cells.)。存在嗜酸性瘤細(xì)胞改變伴有巨大的線粒體(Oncocytic change with the presence giant mitochondria)是這些腺瘤的特征。

分泌生長激素的垂體癌

垂體癌非常罕見，不超過所有垂體腫瘤的1%。根據(jù)定義，垂體癌的特征是出現(xiàn)顱腦脊髓的播散或全身性轉(zhuǎn)移。絕大多數(shù)報道的垂體癌屬于激素活躍的腫瘤伴有內(nèi)分泌表現(xiàn)，與垂體腺瘤無明顯區(qū)別。最常見的內(nèi)分泌綜合征是分泌促腎上腺皮質(zhì)激素腫瘤伴有庫欣病(42%)和分泌PRL的腫瘤伴有高泌乳素血癥(33%)。與肢端肥大癥或巨人癥相關(guān)的垂體癌僅占報道的病例的6%。

垂體癌的診斷依賴于出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性播散的。當(dāng)腫瘤局限于蝶鞍時，沒有形態(tài)學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)可以鑒別局部進(jìn)襲性（locally aggressive）或?qū)嶋H明顯的不典型腺瘤與垂體癌。然而,所有報道的生長激素垂體癌時在最初起病時，是表現(xiàn)出高度的襲性的腫瘤。

分泌生長激素的腺瘤的藥物治療

藥物治療是肢端肥大癥多步驟治療的一部分。有三種藥物可供選擇用于肢端肥大癥的治療，包括多巴胺激動劑、生長抑素受體配體和生長激素受體拮抗劑。這些藥物可能改變分泌生長激素腺瘤的形態(tài)學(xué)。不同于在泌乳素瘤中可見到的多巴胺激動劑具有的明顯效果，能顯著縮小細(xì)胞大小，而這在生長激素腫瘤使用多巴胺激動劑和生長抑素受體配體中治療是不常見的。最頻繁的變化是以不同程度的血管周圍和間質(zhì)纖維化為特征（variable degree of perivascular and interstitial fibrosis）。 在超微結(jié)構(gòu)水平,相信由于抑制激素釋放，可見分泌顆粒的大小增加和存在較大的異質(zhì)性溶酶體伴分泌顆粒(takeup)(分泌自噬[crinophagy])。

生長激素受體拮抗劑對分泌GH的腺瘤的病理作用并不十分清楚。這種藥物沒有直接的抗腫瘤作用。分泌GH的腺瘤的1例病例報告比較治療前后的效果報告形態(tài)學(xué)特點(diǎn)的變化不顯著。然而，這些作者已經(jīng)證明在早期的樣本中對暴露于培維索孟（pegvisomon -exposed）的腫瘤中增殖標(biāo)記物(Ki - 67和拓?fù)洚悩?gòu)酶a[topoisomerase-a])明顯較大（markedly greater）。然而，還沒有具體證實(shí)這些發(fā)現(xiàn)。