《Endocrinology and  Metabolism Clinical North America 》雜志 2020年9月刊載[49(3):375-386.] 美國University of Virginia School of Medicine的M Beatriz S Lopes 撰寫的綜述《垂體瘤的2017WHO分類。World Health Ozganization 2017 Classification of Pituitary Tumors 》（doi: 10.1016/j.ecl.2020.05.001.）。

2017年(第四版)WHO內(nèi)分泌腫瘤分類建議對垂體及區(qū)域腫瘤分類進行重大改變。對于臨床進襲性腺瘤，除了精確的腫瘤分型外，強烈推薦對個體化病例的腫瘤增殖潛力(有絲分裂和/或Ki-67指數(shù))和其他(如腫瘤侵襲性)臨床參數(shù)進行評估。預(yù)計WHO的新分類將建立更統(tǒng)一的垂體腫瘤生物學(xué)和臨床分類，有助于了解垂體腫瘤患者的臨床結(jié)果。

要點

●垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的組織學(xué)分類依據(jù)通過評估特定垂體激素和轉(zhuǎn)錄因子的腺垂體的細(xì)胞譜系。

●推薦對個案通過有絲分裂計數(shù)和Ki-67指數(shù)來評估腫瘤的增殖潛力。

●雖然大多數(shù)垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是良性腫瘤，具有緩慢增長模式，強烈推薦使用新的預(yù)后生物標(biāo)記物，持續(xù)努力地檢測小部分的進襲性腫瘤(the small subset of aggressive tumors)。

介紹

2017年發(fā)布了WHO第四版垂體腺體腫瘤分類(表1)。除了對新實體的描述和對舊實體的重新定義外，在腫瘤的病理分類中，建議做一些改變。這些變化包括:(1)根據(jù)腺垂體細(xì)胞譜系對垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤進行分類的新方法;(2)去除“不典型腺瘤(atypical adenoma)”后垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤組織學(xué)分級的變化;(3)垂體非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，包括垂體后葉腫瘤的分類變化;(4)引入新實體。

表1.2017WHO垂體腺瘤分類

本文就垂體前葉腫瘤即垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的變化作一綜述。讀者可參考世界衛(wèi)生組織(WHO）內(nèi)分泌腫瘤和神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤（WHO Endocrine Tumors and Nervous System Tumors）的書籍查閱非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和其他涉及垂體腺的腫瘤。

2017年WHO垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分類的一般原則

垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為垂體腺瘤和垂體癌。垂體腺瘤由起源自垂體的大多數(shù)腫瘤構(gòu)成，歷史上按其組織病理學(xué)特征、免疫組織化學(xué)評估的腫瘤細(xì)胞的垂體激素含量和腫瘤細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)特征來分類。WHO新分類的一個主要變化是將垂體腺細(xì)胞譜系作為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的主要分類原則。

幾個轉(zhuǎn)錄因子和其他分化驅(qū)動因子在過去幾十年被描述為腺垂體細(xì)胞分化的關(guān)鍵角色。這些轉(zhuǎn)錄因子是從Rathke囊分化和成熟的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞所必需的，產(chǎn)生3種主要的細(xì)胞譜系:嗜酸性細(xì)胞系（ the acidophilic）、促性腺激素細(xì)胞系（the gonadotroph）和促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞系（ the corticotroph lineages）。其中三個轉(zhuǎn)錄因子，因為它們在人類垂體組織中有一致性表達，對臨床病理實踐具有重要意義，包括引導(dǎo)生長激素細(xì)胞、泌乳素細(xì)胞和促甲狀腺激素細(xì)胞分化的PIT-1(垂體特異性POU -級同源域 轉(zhuǎn)錄因子[pituitary- specific POU-class homeodomain transcription factor])；調(diào)控促性腺激素細(xì)胞分化的SF-1(類固醇合成因子1[steroidogenic factor 1])；以及，驅(qū)動伴促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞分化的阿黑皮素原譜系（the proopiomelanocortin lineage）的T-PIT (T-box家族成員TBX19)。有了這一新的范式，2017年WHO分類根據(jù)其垂體細(xì)胞譜系，而不是根據(jù)產(chǎn)生激素的垂體腺瘤對腺瘤進行分類。不同腺瘤類型和變異的詳細(xì)信息見表1。

WHO推薦一種依次分段（stepwise），通過對主要垂體激素的免疫組織化學(xué)方法，以及在必要時，對垂體轉(zhuǎn)錄因子和其他因子的免疫組織化學(xué)方法，來應(yīng)用新分類的方法。應(yīng)該了解包括生長激素(GH)、泌乳素(PRL)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、促黃體生成素β (β- LH)、卵泡刺激素β (β-FSH)、促甲狀腺激素β (β- TSH)和糖蛋白ɑ亞基(ɑ-SU)的垂體激素抗體的初始情況（initial panel）。如果腫瘤仍然不能根據(jù)細(xì)胞譜系按表達的垂體激素進行分類，則應(yīng)對轉(zhuǎn)錄因子PIT-1、SF-1和T-PIT進行免疫染色。

在以下特殊情況下，垂體轉(zhuǎn)錄因子免疫組化的使用是至關(guān)重要的:(1)當(dāng)腺瘤表現(xiàn)為局灶性/弱的垂體激素免疫染色(例如，只表達局灶性/弱ɑ-SU的腺瘤的SF-1染色)；(2)對零細(xì)胞腺瘤（null cell adenoma）進行診斷，目前已將其分類為對垂體激素和轉(zhuǎn)錄因子免疫陰性的腺瘤；(3)垂體轉(zhuǎn)錄因子的存在對腫瘤的定義是固有的(例如，多激素PIT -1陽性腺瘤)。

附加的免疫組織化學(xué)染色有助于腺瘤變異或亞型的亞分類。例如，低分子量細(xì)胞角蛋白（low-molecular-weight cytokeratin）在鑒別促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞分化和Crooke玻璃樣變（hyaline changes）方面非常有幫助。此外，細(xì)胞角蛋白（cytokeratin）凸顯稀疏顆粒性生長激素細(xì)胞（sparsely granulated somatotroph）腺瘤和嗜酸性干細(xì)胞腺瘤（acidophilic stem cell adenomas）中的纖維小體（fibrous bodies）(見圖1)。對雌激素受體ɑ（estrogen receptor-a）,其為在泌乳素細(xì)胞（lactotroph）和促性腺激素細(xì)胞（gonadotroph）中表達的類固醇受體,的免疫染色，可能有助于確認(rèn)在泌乳素生長激素細(xì)胞（mammosomatotroph）腺瘤（顯示有生長激素細(xì)胞和泌乳素細(xì)胞分化的腫瘤，其治愈率較生長激素細(xì)胞腺瘤的低），中的泌乳素細(xì)胞,(見圖2的示例)。GATA3免疫組化可能被用作GATA2表達的替代物。GATA2是一種參與促甲狀腺素細(xì)胞和促性腺激素細(xì)胞發(fā)育和功能的轉(zhuǎn)錄因子。結(jié)合形態(tài)學(xué)和免疫組織化學(xué)標(biāo)志物，腺瘤分類基本上不需要進行超微結(jié)構(gòu)分析。

圖1。嗜酸性干細(xì)胞腺瘤(ASCA)是一種罕見的泌乳素細(xì)胞腺瘤亞型，在臨床診斷的泌乳素細(xì)胞腺瘤中占少數(shù)?；颊哂胁煌潭鹊母呙谌樗匮Y，但也可能出現(xiàn)生長激素(GH)和胰島素生長因子I (IGF-1)值升高。這些腫瘤大多數(shù)是快速生長的大腺瘤，具有侵襲性特征，比任何泌乳素細(xì)胞腺瘤具有更強的進襲性，但手術(shù)治愈率較低。腫瘤的特點是嗜酸性胞漿的細(xì)胞與焦灶性嗜酸瘤細(xì)胞變化 (A)。PRL的免疫染色是多變的，且細(xì)胞顯示Golgi-式和更加彌散的反應(yīng)(B)。不像泌乳素細(xì)胞腺瘤,嗜酸性干細(xì)胞腺瘤（ASCA）顯示細(xì)胞核周圍通過細(xì)胞角蛋白染色確認(rèn)的點狀纖維小體(C)。ASCA的特征是線粒體累積伴超微結(jié)構(gòu)有時擴張的巨大形式(D;箭頭)。

圖2.泌乳素細(xì)胞生長激素細(xì)胞腺瘤(MSA)在蘇木精&伊紅（H&E）染色下非常類似于致密顆粒性生長激素細(xì)胞腺瘤(A)。腫瘤細(xì)胞大,嗜酸性,伴大的中央核且核仁突出(B)。MSA顯示在相同的腫瘤細(xì)胞中對GH (C)和PRL (D)的免疫反應(yīng)性。泌乳素細(xì)胞分化通過ER-a核表達(E)證實，MSA對PIT -1呈強陽性(F)。

特殊垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤綜述

促性腺激素細(xì)胞腺瘤

大多數(shù)促性腺激素腺瘤是臨床無功能的腫瘤，沒有激素過量產(chǎn)生；臨床上活動性促性腺激素細(xì)胞腺瘤是一種罕見的腫瘤。盡管缺乏激素高分泌的臨床證據(jù)，除了轉(zhuǎn)錄因子SF-1外，這些腺瘤通過免疫組化表達的促性腺激素，呈可變的和差異性表達（a variable and differential expression）。

圖3顯示了促性腺激素細(xì)胞腺瘤的組織學(xué)特征。免疫組化顯示不同程度的β-FSH、β-LH和ɑ-SU表達的組合。在區(qū)分促性腺激素細(xì)胞腺瘤和零細(xì)胞腺瘤時，糖蛋白激素的這種不均勻反應(yīng)性（uneven reactivity for the glycoprotein hormones）是具有重要意義的，因為后者可能表現(xiàn)為局灶性和弱的ɑ亞基的免疫反應(yīng)性。 SF-1和/或GATA3的免疫組化是表征促性腺激素細(xì)胞腺瘤的另一種工具，特別是在糖蛋白激素免疫染色模糊或不確定（faint or uncertain）的情況下。此外，一些促性腺激素細(xì)胞腺瘤缺乏激素的表達，而只表達SF-1。

圖3.促性腺激素細(xì)胞腺瘤，主要由以包括乳頭狀形態(tài)、巢狀、和血竇樣等幾種組織學(xué)形式排列的嫌色性細(xì)胞組成(A, B)。促性腺激素細(xì)胞的免疫染色是可變的;在這個例子中,只有局灶性和微弱的a-SU存在(C)，但促性腺激素細(xì)胞分化被強SF-1免疫表達證實(D)

零細(xì)胞腺瘤

引入了具有更特異性的垂體細(xì)胞譜系分化的新標(biāo)志物，從而促成了在2017年的WHO分類中對零細(xì)胞腺瘤的新定義。它們現(xiàn)在被定義為沒有表現(xiàn)出作為細(xì)胞譜系分化所必需的垂體激素和垂體轉(zhuǎn)錄因子表達的腫瘤。這一新的定義強調(diào)了“弱免疫反應(yīng)性（weakly immunoreactive）”或“激素-免疫陰性（hormone-immunonegative）”腺瘤可能通過特異性轉(zhuǎn)錄因子和其他輔因子（cofactor）的表達而表現(xiàn)出細(xì)胞譜系分化的概念。

尚不清楚這種新定義的零細(xì)胞腺瘤的發(fā)病率。在一項基于大型轉(zhuǎn)診中心的研究中，零細(xì)胞腺瘤占手術(shù)病例的4.5%。雖然只有少數(shù)使用WHO新分類指南的患者被報道，但腫瘤的臨床和實驗室特征與促性腺激素細(xì)胞腺瘤相似；大部分為大腺瘤，約有一半起病時表現(xiàn)有海綿竇侵襲。尚無對這一新定義的腺瘤組的長期隨訪，這些腫瘤的臨床行為還有待研究。

組織學(xué)上，在光鏡下零細(xì)胞腺瘤大多是嫌色性的（chromophobic），并且腫瘤細(xì)胞按不同的組織學(xué)模式排列，可能呈現(xiàn)嗜酸性細(xì)胞的改變（oncocytic changes）。腺瘤對垂體激素缺乏免疫反應(yīng)性，但可見局灶性ɑ亞基的反應(yīng)性。根據(jù)定義，腺瘤缺乏特異性的細(xì)胞分化譜系（cytodifferentiation lineage），缺乏轉(zhuǎn)錄因子PIT-1、SF-1和T-PIT的表達。

多激素腺瘤和雙發(fā)腺瘤

多激素腺瘤是罕見的腫瘤，它對一種以上的垂體激素類有與眾不同的免疫反應(yīng)性，與垂體前葉的正常的細(xì)胞發(fā)生和發(fā)育無關(guān)。腺瘤可以是單態(tài)的（monomorphous），由產(chǎn)生一種以上激素的一個細(xì)胞類型組成;也可以是多態(tài)的（plurimorphous），由2種(或更多種)不同的細(xì)胞組成，每一種細(xì)胞產(chǎn)生不同的激素。這些腫瘤很少是功能性腺瘤；大多數(shù)是靜默性（silent）的，臨床無功能腺瘤。

一個新定義的實體是多激素的PIT-1陽性腺瘤。這是一種罕見的腺瘤，其特征是表達不同水平的GH、PRL、β-TSH和a-SU單態(tài)細(xì)胞群，以前其被稱為靜默性腺瘤亞型3（Silent adenoma subtype 3）。盡管一些患者可能出現(xiàn)肢端肥大癥、高泌乳素血癥或甲狀腺功能亢進癥，大多數(shù)多激素PIT-1陽性腺瘤在臨床上是靜默性的。由于其具有高度侵襲性（high degree of invasiveness）的內(nèi)在進襲性行為（intrinsic aggressive behavior）、低的無病生存（disease-free survival）率和高的復(fù)發(fā)傾向，對其的識別具有重要意義。

雙腺瘤由不同的（different）細(xì)胞系的兩個不同的（distinct）垂體腺瘤組成。也有報道罕見有多發(fā)性(超過2個)不同的腺瘤。雖然這些罕見的多發(fā)性腺瘤在臨床上可能很明顯，但通常是在尸檢時偶然發(fā)現(xiàn)的。

垂體癌

垂體癌非常罕見，占所有垂體腫瘤的不到1%。垂體癌的定義為有顱腦脊髓播散和/或全身性轉(zhuǎn)移。垂體癌出現(xiàn)同期（synchronous）轉(zhuǎn)移是非常罕見的。這些腫瘤通常是由侵襲性（invasive）、進襲性(aggressive)腺瘤演變而來，并在數(shù)年內(nèi)復(fù)發(fā)，而不是作為新生腫瘤出現(xiàn)。大多數(shù)病例為內(nèi)分泌功能腫瘤;最常見的是伴有高泌乳素血癥的泌乳素細(xì)胞腫瘤，其次是庫欣病背景下的促腎上腺皮質(zhì)激素腫瘤。其他腺瘤亞型較少見，約占20%的患者。

在轉(zhuǎn)移前，沒有能區(qū)分垂體癌和普通典型腺瘤的組織學(xué)特征；因此，診斷僅僅基于存在轉(zhuǎn)移。惡性腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)形態(tài)學(xué)特征包括細(xì)胞過多、細(xì)胞核和細(xì)胞多形性（cellular pleomorphism）、有絲分裂活性增強（increased mitotic activity）和壞死，但在鞍區(qū)腫瘤中不一定存在。同樣，也不一定有硬膜或骨質(zhì)的侵襲（dural or bony invasion）。 Ki-67標(biāo)記指數(shù)變化很大，與普通垂體腺瘤有相當(dāng)程度的重疊，但一些鞍區(qū)原發(fā)腫瘤可能顯示Ki-67標(biāo)記指數(shù)升高(≧10%)。

垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的病理分級

WHO新分類的主要變化集中于垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的組織學(xué)分級。目前WHO的分級方案包括垂體腺瘤和癌。如前所述，垂體癌的診斷不建議改變，它是基于存在顱腦脊髓和/或全身性轉(zhuǎn)移。

值得注意的是，新的分類已經(jīng)放棄了2004年WHO 所定義的“不典型腺瘤（atypical adenoma）”這一術(shù)語，因為該診斷缺乏有預(yù)后價值的臨床證據(jù)，包括在典型和不典型腺瘤之間缺乏臨床進襲性行為。2017年WHO分類沒有引入新的腫瘤分級體系。評估腫瘤的增殖性(有絲分裂計數(shù)和Ki-67標(biāo)記指數(shù))和腫瘤的侵襲性具有重要意義，這兩種特征均已被證明與更具進襲性的腫瘤行為相關(guān)。然而，不推薦特定的Ki-67截斷值。此外，因為缺乏作為預(yù)后參數(shù)的證據(jù)，不建議常態(tài)化進行p53免疫染色。

除了前面討論的變化，WHO在”分級(grading)”方面的重要建議是識別具有更具進襲性臨床行為的特殊組織學(xué)變異。這些腺瘤的變異被認(rèn)為是“高危（high-risk）”垂體腺瘤。這些腫瘤包括稀疏顆粒性生長激素細(xì)胞腺瘤，靜默性促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腺瘤(圖4)，Crooke細(xì)胞腺瘤，多激素PIT1陽性腺瘤，和男性的泌乳素細(xì)胞腺瘤。臨床醫(yī)生和外科醫(yī)生應(yīng)該警惕這些特定的診斷。

圖4.促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腺,臨床上呈靜默性的，稱為靜默性促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腺瘤，顯示有嗜堿性的致密顆粒性腺瘤的特點伴對ACTH具有較強的免疫反應(yīng)性(靜默性促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞亞型1性)。1）比如這例患者(A)或可能更具嫌色性，且稀疏顆粒性腺瘤伴對ACTH只有局部免疫反應(yīng)性(靜默性促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞亞型2)。細(xì)胞可能含有深染的核，伴染色質(zhì)結(jié)節(jié)，這一特征在功能性腫瘤中最常見(B)。ACTH (C)和T-PIT (D)的免疫染色是可變的。ACTH (C)和轉(zhuǎn)錄因子T-PIT (D)的免疫組化是可變的。罕有地，一些靜默性腺瘤缺乏ACTH的免疫表達，但表達轉(zhuǎn)錄因子T-PIT。

如前所述，大多數(shù)垂體腺瘤是良性的，生長緩慢的腫瘤，在手術(shù)治療多年后復(fù)發(fā)率非常緩慢。在Reddy和他的同事們報道的一系列無功能腺瘤中，在平均9.1年的隨訪后，完全手術(shù)切除和未行放射治療的復(fù)發(fā)率為6.9%。值得注意的是，該系列中約20%的復(fù)發(fā)發(fā)生在10年以上的隨訪之后。相反，顯微鏡下和內(nèi)鏡下分別在第一次手術(shù)完全切除腫瘤的報告顯示總體成功率在64.5和69%之間。因此，相當(dāng)大比例的垂體腺瘤患者需要持續(xù)的臨床監(jiān)測，并可能需要輔助治療。

盡管接受包括常規(guī)治療和放射治療在內(nèi)的多模式治療，一小部分垂體腺瘤可能表現(xiàn)出更具進襲性的臨床行為，背離典型腺瘤的良性行為，出現(xiàn)早期和多次的復(fù)發(fā)。這些所謂的臨床侵襲性垂體腺瘤的患病率是未知的，可能是由于在文獻中臨床侵襲性腺瘤的不同定義。

以前瞻性方式識別臨床上進襲性腺瘤是復(fù)雜的。腫瘤進襲性行為的預(yù)后預(yù)測因子還沒有很好地建立，盡管在預(yù)后分類方面進行了大量的研究和進展，沒有單一的病理標(biāo)志物被證明能夠可靠地預(yù)測垂體腺瘤的行為。許多研究表明，一些參數(shù)包括臨床和放射學(xué)特征，腫瘤細(xì)胞譜系亞型，腫瘤增殖性和腫瘤侵襲性可能需要加以整合（integrated），以更好地預(yù)測“高危（high-risk）”垂體腺瘤。

WHO后的分類

自2017年WHO分類發(fā)布以來，垂體病理科醫(yī)生、內(nèi)分泌科醫(yī)生和神經(jīng)外科醫(yī)生對垂體腫瘤的分類和分級提出了一些改變。特別是，有人提議將垂體腺瘤的命名改為垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(PitNETs)。這些變化的基本原理依據(jù)是“垂體內(nèi)分泌腫瘤表現(xiàn)出一系列行為，這些行為不是完全良性的，即使沒有轉(zhuǎn)移，也會導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥發(fā)生。因此，將腫瘤定義為良性的‘腺瘤（adenoma）’這一術(shù)語似乎不適用于定義不能切除的且治療屬難治性的進襲性和侵襲性垂體腫瘤（aggressive and invasive pituitary tumors that cannot be resected and are refractory to therapy）”。

此外,“這個術(shù)語應(yīng)包含一些其他解剖位置的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的病理和基本原則，且要減少在當(dāng)前使用的各種系統(tǒng)中的不一致和矛盾（ inconsistencies and contradictions）,雖然有分類標(biāo)準(zhǔn)差異、腫瘤生物學(xué)、和預(yù)后因素的器官特異性，能容許分類概念的統(tǒng)一”。

因此，有人提出將垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤按神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NETs）分類，即垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(PitNETs），而不是垂體腺瘤和垂體癌。盡管這個命名法的變化（nomenclature change）在病理學(xué)和其他專業(yè)協(xié)會的成員中一直是一個有爭議的問題，但是未來的WHO書籍（WHO Books）很可能會使用這個新的分類系統(tǒng)。

總結(jié)

2017年WHO垂體腺腫瘤分類為垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和其他涉及垂體腺和鞍區(qū)較少見腫瘤的診斷提供了強有力的指南。以免疫組織化學(xué)為主要輔助診斷工具，通過特異性細(xì)胞譜系分化對垂體腺瘤進行分類。在可能時，鑒別潛在進襲性腺瘤的嘗試應(yīng)基于個體的基礎(chǔ)上考慮腺瘤的亞型、增殖性潛力和腫瘤侵襲性評估。此外，WHO強調(diào)識別有內(nèi)在的復(fù)發(fā)風(fēng)險和較差的臨床行為的“高危”腺瘤變異。值得注意的是，WHO強調(diào)需要對垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤進行更完整的診斷，除了病理和在多學(xué)科會議上對病例進行討論外，還需要納入其他學(xué)科。