之前一期，我們對(duì)垂體腺瘤的WHO新分類系統(tǒng)進(jìn)行了概述，本期將圍繞垂體腺瘤的特殊類型，分級(jí)與生物學(xué)特征，以及腺垂體以外的腫瘤作進(jìn)一步闡述：

2. 垂體腺瘤特殊類型

2.1 促性腺激素細(xì)胞腺瘤

促性腺激素細(xì)胞腺瘤通常發(fā)生于60-70歲患者，男性略多。大多數(shù)促性腺激素細(xì)胞腺瘤臨床上是無(wú)功能的?；颊叩陌Y狀和體征包括視覺(jué)癥狀、頭痛和垂體功能減退。腫瘤細(xì)胞不同程度表達(dá)促性腺激素β-LH、β-FSH、α亞基、以及轉(zhuǎn)錄因子SF-1（圖3）。

圖3 促性腺激素細(xì)胞腺瘤

嫌色至透明的腫瘤細(xì)胞排列成小乳頭狀結(jié)構(gòu)（a）；對(duì)于促性腺激素細(xì)胞腺瘤的免疫組化染色可以是局部的弱陽(yáng)性，如圖顯示的α亞單位僅有很少的陽(yáng)性（b）；FSH（c）和LH（未顯示）無(wú)陽(yáng)性表達(dá)；表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子SF-1（d），即使在幾乎激素免疫陰性腺瘤中也證實(shí)了確定的促性腺激素細(xì)胞譜系。

2.2 零細(xì)胞腺瘤

2014年WHO分類將零細(xì)胞腺瘤定義為：激素免疫陰性，沒(méi)有其他免疫組化及超微結(jié)構(gòu)特征的腺瘤。實(shí)際工作中只采用常規(guī)激素免疫組化將零細(xì)胞腺瘤與其他垂體腺瘤進(jìn)行區(qū)分，證據(jù)表明，零細(xì)胞腺瘤的診斷不僅只是激素陰性?；谝陨弦蛩兀?/span>2017年WHO分類對(duì)零細(xì)胞腺瘤進(jìn)行了重新定義：對(duì)垂體激素和轉(zhuǎn)錄因子均沒(méi)有細(xì)胞特異性免疫組化證據(jù)的腺瘤。因此，零細(xì)胞腺瘤的診斷不再適用于激素陰性垂體腺瘤，新分類法需要應(yīng)用垂體轉(zhuǎn)錄因子來(lái)評(píng)估所有激素陰性的垂體腺瘤。按照新標(biāo)準(zhǔn)，只有少數(shù)腺瘤仍被診斷為零細(xì)胞腺瘤。

2.3 靜止性腺瘤

靜止性腺瘤是指患者目前無(wú)內(nèi)分泌亢進(jìn)癥，即臨床上無(wú)功能的腺瘤，但組織學(xué)和免疫組化特征表現(xiàn)出與分化良好的特定譜系腺瘤一致。促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腺瘤是最常見(jiàn)的靜止性腺瘤，在缺乏Cushing病和升高的ACTH或皮質(zhì)醇水平的臨床和生化證據(jù)患者中，靜止性促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腺瘤高達(dá)20%。促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腺瘤具有良好的組織學(xué)特征和ACTH免疫染色，表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子T-PIT。存在以下三種形態(tài)變異特征：致密顆粒型促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤（最常見(jiàn)）、稀疏顆粒型促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤和Crooke細(xì)胞腺瘤。

靜止性促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤傾向于巨大腺瘤，并且常見(jiàn)海綿竇、蝶竇和骨侵犯。具有梗死和出血傾向，也稱為卒中。由于病變具有侵襲性、卒中及復(fù)發(fā)傾向，因此，這類腺瘤的診斷非常重要。

2.4 多激素腺瘤

除了表達(dá)GH 與PRL或β-FSH 與β-LH組合的腺瘤之外，顯示一種以上垂體激素表達(dá)的腺瘤在2017年WHO分類中被定義為多激素垂體腺瘤。包括：多激素PIT-1陽(yáng)性腺瘤（以前稱為靜止性第3亞型腺瘤），臨床功能性腺瘤（例如具有肢端肥大癥和甲狀腺功能障礙的產(chǎn)生GH / PRL / TSH的腺瘤）以及不能通過(guò)細(xì)胞譜系分化來(lái)解釋免疫染色的具有異常激素組合的腺瘤。

作為新的實(shí)體，即多激素PIT-1陽(yáng)性腺瘤，轉(zhuǎn)錄因子PIT-1呈核彌漫強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)，腺瘤細(xì)胞不同程度表達(dá)GH、PRL、β-TSH和α亞基（圖4）。該腫瘤侵襲性高、無(wú)病生存率低、易復(fù)發(fā)。

圖4 多激素PIT-1陽(yáng)性腺瘤

瘤細(xì)胞胞質(zhì)嗜酸性（a）；轉(zhuǎn)錄因子PIT-1彌漫強(qiáng)陽(yáng)性（b）；對(duì)于PIT-1家族的一種或多種激素顯示出中等至散在的免疫反應(yīng)，包括α亞基（c），β-TSH（d））和GH（e）。

雙激素細(xì)胞腺瘤（兩種獨(dú)立的、不同細(xì)胞類型的混合腫瘤）及多發(fā)性腺瘤（同時(shí)存在兩個(gè)以上的獨(dú)立腫瘤）不應(yīng)被誤認(rèn)為是多激素腺瘤。雖然一些多激素腺瘤可以包含一個(gè)以上腺瘤細(xì)胞譜系，但其他可以是單細(xì)胞來(lái)源的。使用垂體細(xì)胞譜系轉(zhuǎn)錄因子有助于區(qū)分這些表現(xiàn)。

3. 垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分級(jí)的變化

新分類中，垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的組織學(xué)分級(jí)有明顯變化。2004年WHO分類將垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為三類：腺瘤（典型）、非典型腺瘤和垂體癌。2004年WHO分類的爭(zhēng)議性問(wèn)題是所謂的非典型腺瘤。該定義非常模糊，腫瘤具有侵襲性生物學(xué)行為（例如浸潤(rùn)性生長(zhǎng)），有絲分裂指數(shù)高、Ki-67指數(shù)>3%以及p53廣泛核染色。采用這些標(biāo)準(zhǔn)，非典型腺瘤的發(fā)病率是相對(duì)可變的（2-15%），源于Ki-67臨界值標(biāo)準(zhǔn)的差異、p53免疫組化染色的評(píng)估以及腫瘤浸潤(rùn)。從10年以上的研究回訪來(lái)看，沿用此類標(biāo)準(zhǔn)，缺乏有效的預(yù)后指示作用，并非所有的非典型腺瘤都顯示出臨床侵襲性行為?；谏鲜鲈颍?/span>2017新分類刪除了“非典型腺瘤”這一術(shù)語(yǔ)。

垂體癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)未變，以腦脊液和/或全身轉(zhuǎn)移為依據(jù)。通常是從多次復(fù)發(fā)的侵襲性腺瘤演變而來(lái)。垂體癌極其罕見(jiàn)，占所有垂體腫瘤的0.5%以下。最常見(jiàn)的是具有高泌乳素血癥的泌乳素腺瘤，其次是伴有庫(kù)欣病的促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤。在發(fā)生轉(zhuǎn)移前，無(wú)法根據(jù)組織學(xué)特征將垂體癌和典型腺瘤進(jìn)行區(qū)分，因此，診斷僅基于轉(zhuǎn)移的存在。

4. 侵襲性垂體腺瘤

4.1 腫瘤浸潤(rùn)

WHO沒(méi)有將浸潤(rùn)納入病理分級(jí)和分類。原因包括以下幾點(diǎn)：（1）可以通過(guò)神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估浸潤(rùn)，神經(jīng)外科醫(yī)生手術(shù)中注意到的浸潤(rùn)證據(jù)或組織浸潤(rùn)的組織病理學(xué)證據(jù)可能是有爭(zhēng)議和不準(zhǔn)確的。（2）病理學(xué)者往往得不到從神經(jīng)影像學(xué)研究中獲得的相關(guān)浸潤(rùn)數(shù)據(jù)或外科醫(yī)生的手術(shù)印象。雖然WHO并沒(méi)有將腫瘤浸潤(rùn)納入垂體腺瘤分類中，但是WHO分類強(qiáng)調(diào)，浸潤(rùn)應(yīng)被認(rèn)為是鑒定臨床侵襲性腺瘤的重要預(yù)后特征。

4.2 定義

侵襲性腺瘤定義：大的快速增長(zhǎng)的腫瘤、早期復(fù)發(fā)的腫瘤（盡管手術(shù)全部切除）及抗常規(guī)治療的腫瘤，區(qū)別于具有良性臨床過(guò)程的典型腺瘤。海綿竇或斜坡的浸潤(rùn)是區(qū)分臨床侵襲性和非侵襲性腺瘤的具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的參數(shù)。腫瘤增殖（有絲分裂計(jì)數(shù)和Ki-67指數(shù)）和腫瘤浸潤(rùn)被證明與腫瘤更具侵襲性的臨床行為相關(guān)。病理醫(yī)生可在最終診斷中提示有絲 核分裂計(jì)數(shù)/ Ki-67指數(shù)和軟組織及骨骼的浸潤(rùn)。

4.3. 特殊亞型

新分類指出，具有侵襲性的腺瘤包括：稀疏顆粒型生長(zhǎng)激素腺瘤、多激素PIT-1陽(yáng)性腺瘤、靜止性促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤和 Crooke細(xì)胞腺瘤。此外，男性的泌乳素腺瘤往往具有侵襲性。應(yīng)提醒臨床醫(yī)生和外科醫(yī)生這些特定的診斷。表4總結(jié)了垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤如何根據(jù)其臨床行為來(lái)分類。

表4 復(fù)發(fā)概率各異的垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤

5.垂體非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分類的變化 

垂體的非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤比垂體腺瘤更罕見(jiàn)，包括垂體細(xì)胞瘤，神經(jīng)垂體的顆粒細(xì)瘤，梭形細(xì)胞嗜酸細(xì)胞瘤，和非常罕見(jiàn)的鞍區(qū)室管膜瘤（圖5）。該類腫瘤顯示出相同的免疫組織化學(xué)特征，即甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1（TTF-1）彌漫核陽(yáng)性，類似于垂體細(xì)胞TTF-1的表達(dá)方式。此外，這類腫瘤的超微結(jié)構(gòu)形態(tài)顯示與正常垂體細(xì)胞變體相似。目前的推測(cè)是，垂體非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可能代表了同一組織學(xué)疾病實(shí)體系列，起源于垂體細(xì)胞譜系的特殊形態(tài)變體。

圖5 垂體后葉腫瘤

a，b 垂體細(xì)胞瘤：核細(xì)長(zhǎng)的雙極纖維細(xì)胞呈短束狀排列（a）；GFAP陽(yáng)性（b）。c，d 神經(jīng)垂體顆粒細(xì)胞瘤通常由具有顆粒細(xì)胞質(zhì)的大多邊形細(xì)胞組成（c）；PAS染色強(qiáng)陽(yáng)性（d）。e，f 梭形細(xì)胞嗜酸細(xì)胞瘤具有各種細(xì)胞形態(tài)和排列方式，從束狀的梭形細(xì)胞到巢狀的上皮樣細(xì)胞（e）；起源于垂體細(xì)胞的所有垂體后葉腫瘤對(duì)甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子TTF-1呈核強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)（f），例如在梭形細(xì)胞嗜酸細(xì)胞瘤中所示（與e圖為同一病例）。

6. 新的實(shí)體和類別

       2017年新分類中新實(shí)體是垂體母細(xì)胞瘤，一種罕見(jiàn)的垂體腺原始惡性腫瘤。主要發(fā)生在24個(gè)月以下的嬰兒（中位年齡8個(gè)月），女性略占優(yōu)勢(shì)?；颊叱Ｓ袔?kù)欣病的癥狀和體征。腫瘤由具有類似于未成熟Rathke上皮的菊形團(tuán)樣結(jié)構(gòu)的腺上皮、類似胚體的小而原始的細(xì)胞和類似于腺垂體細(xì)胞的較大分泌性上皮細(xì)胞組成（圖6）。腫瘤細(xì)胞表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物，大多數(shù)腫瘤表達(dá)ACTH；在細(xì)胞亞群中表達(dá)GH的少數(shù)病例已有報(bào)道。腫瘤增殖指數(shù)不穩(wěn)定，Ki-67指數(shù)高低不等，尚未建立Ki-67指數(shù)與預(yù)后之間的相關(guān)性。垂體母細(xì)胞瘤是DICER1基因雜合子種系突變引起的DICER1綜合征或胸膜肺母細(xì)胞瘤（PPB）-家族性腫瘤和發(fā)育不良綜合征的一部分。

圖6 垂體母細(xì)胞瘤

三種主要組成成分：類似于未成熟Rathke上皮的菊形團(tuán)樣結(jié)構(gòu)的腺上皮、類似胚狀體的小而原始的細(xì)胞以及大的嗜堿性分泌性上皮細(xì)胞。

新分類中強(qiáng)調(diào)的一類腫瘤是神經(jīng)元和副神經(jīng)元腫瘤，包括神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤和混合性神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤-腺瘤、神經(jīng)細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤和鞍區(qū)的副神經(jīng)節(jié)瘤，所有這些都是罕見(jiàn)的腫瘤，但它們?cè)诖贵w腫瘤的鑒別診斷中特別重要。鞍區(qū)神經(jīng)節(jié)瘤可以作為家族性神經(jīng)節(jié)瘤綜合征的一部分。

新分類還明確了顱咽管瘤的兩種變體（造釉細(xì)胞型顱咽管瘤和乳頭狀顱咽管瘤），兩者均具有獨(dú)特分子學(xué)特征。新分類強(qiáng)調(diào)，在垂體腺和鞍區(qū)腫瘤的鑒別診斷中，其它腫瘤包括：腦膜瘤、孤立性纖維性腫瘤/血管外皮細(xì)胞瘤、斜坡脊索瘤、骨和軟組織腫瘤、生殖細(xì)胞腫瘤、造血系統(tǒng)腫瘤的瘤和繼發(fā)性（轉(zhuǎn)移性）腫瘤。

7. 垂體腺瘤分子診斷

垂體腺瘤屬于不具有特定分子特征的一類腫瘤，盡管對(duì)腫瘤抑制基因、致癌基因和可能在垂體腺瘤腫瘤發(fā)生中起作用的表觀遺傳學(xué)現(xiàn)象進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)幾十年的調(diào)查，但是腫瘤形成和腫瘤進(jìn)展中涉及的遺傳機(jī)制尚不完全了解。大多數(shù)垂體腺瘤是散發(fā)性腫瘤，只有少部分是遺傳性或家族性綜合征的一部分。分別在大約40%的散發(fā)性生長(zhǎng)激素腺瘤和30-60%的散發(fā)性促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤中發(fā)現(xiàn)GNAS（鳥(niǎo)嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白G亞基α）基因和USP8（泛素特異性蛋白酶8）基因的體細(xì)胞突變。這些突變?cè)谄渌贵w腺瘤亞型中很少發(fā)現(xiàn)。

與垂體腺瘤發(fā)展相關(guān)的遺傳性綜合征包括：（1）多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤（MEN）綜合征MEN1和MEN4；（2）Carney’s復(fù)合體;（3）McCune-Albright綜合征; （4）家族性孤立性垂體腺瘤（FIPA）綜合征; （5）與GPR101微復(fù)制相關(guān)的X性連鎖肢端肥大癥（XLAG）;（6）與琥珀酸脫氫酶（SDH）基因相關(guān)的遺傳性嗜鉻細(xì)胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤綜合征。

明確可能的綜合征或家族性相關(guān)腫瘤的臨床和病理學(xué)基礎(chǔ)，可能有助于患者家族成員篩查出易發(fā)生垂體腫瘤的無(wú)癥狀個(gè)體，便于進(jìn)行早期診斷和治療。

8. 新分類的陷阱

免疫組化作為垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分類的主要輔助診斷工具，垂體激素、垂體轉(zhuǎn)錄因子的免疫組化染色以及其他的免疫標(biāo)記物（例如細(xì)胞角蛋白）是新分類的基礎(chǔ)。

在大多數(shù)垂體腺瘤中，垂體激素免疫組化是診斷的主要依據(jù)，無(wú)需轉(zhuǎn)錄因子免疫染色。然而，在垂體激素免疫染色呈弱陽(yáng)性、可疑或完全陰性的情況下，轉(zhuǎn)錄因子的分析對(duì)于確定垂體細(xì)胞譜系分化至關(guān)重要。工作中使用的主要轉(zhuǎn)錄因子是PIT-1和SF-1，尚沒(méi)有可靠T-PIT商業(yè)抗體可用。在實(shí)施這些新指南之前，應(yīng)謹(jǐn)慎選擇抗體，特別是針對(duì)新的轉(zhuǎn)錄因子的抗體。

9.結(jié)論

總之，2017年WHO垂體腫瘤分類，對(duì)垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、垂體和鞍區(qū)其他少見(jiàn)腫瘤的診斷提供了全面的指導(dǎo)。垂體腺瘤是垂體最常見(jiàn)的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，免疫組化作為主要的輔助診斷工具，根據(jù)特異性細(xì)胞譜系分化進(jìn)行分類，必要時(shí)僅對(duì)罕見(jiàn)腫瘤進(jìn)行超微結(jié)構(gòu)分析。確定潛在侵襲性腺瘤，應(yīng)通過(guò)參考組織病理學(xué)、有絲分裂指數(shù)、Ki-67標(biāo)記指數(shù)和腫瘤侵襲單獨(dú)進(jìn)行。此外，識(shí)別具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和不良臨床行為的腺瘤勢(shì)在必行。在鞍區(qū)腫瘤的鑒別診斷中應(yīng)考慮諸多其他腫瘤實(shí)體，包括表達(dá)甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子TTF-1的垂體非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、罕見(jiàn)的神經(jīng)元腫瘤和間葉源性腫瘤。