免疫檢查點分子表達于免疫細胞上，將抑制免疫細胞功能，使機體無法產(chǎn)生有效的抗腫瘤免疫應答，而且這些“檢驗點”在腫瘤組織中可能被腫瘤利用形成免疫逃逸。

免疫檢查點抑制劑(Immune checkpoint inhibitors，ICIs)，又稱免疫系統(tǒng)反制點抑制劑，作用于免疫檢查點，用于增強免疫應答，或者是解除免疫抑制。

從以下4方面介紹免疫檢查點抑制劑

一.免疫檢查點抑制劑（ICIs）

免疫檢查點分子（immune checkpoint）是免疫系統(tǒng)中起抑制作用的調節(jié)分子，其對于維持自身耐受、防止自身免疫反應、以及通過控制免疫應答的時間和強度而使組織損傷最小化等生理機理過程中發(fā)揮重要作用。

免疫檢查點類型：

• “油門”型（刺激免疫細胞的增殖）

• “剎車”型（抑制免疫細胞的增殖）

廣泛的講，可以影響免疫反應的重要靶點都屬于免疫檢查點。

二、ICIs 作用機制

1.腫瘤免疫

正常情況下，T細胞可以通過腫瘤免疫循環(huán)來識別、清除人體內的腫瘤細胞。

腫瘤免疫循環(huán)分為以下七個環(huán)節(jié)：

• 腫瘤抗原釋放

• 腫瘤抗原呈遞

• 效應T細胞的啟動和激

• T細胞向腫瘤組織遷移

• T細胞浸潤腫瘤組織

• T細胞識別腫瘤細胞

• 通過細胞免疫，清除腫瘤細胞

PMID:23890059

2.腫瘤免疫逃逸

通常情況，在腫瘤組織中腫瘤會利用“檢驗點”形成免疫逃逸。當然免疫檢查點并不是抑制T細胞的唯一途徑，在腫瘤微環(huán)境里，腫瘤細胞可以產(chǎn)生一系列免疫抑制性因子，如轉化生長因子-β（TGF-β）、白細胞介素（IL-10、IL-4）等，抑制T細胞活性以及NK細胞對腫瘤的殺傷能力，并介導巨噬細胞向免疫抑制方向極化。腫瘤細胞還可以減少自身表面的MHC-I，釋放更少的抗原，減少T細胞的激活。

3.檢查點免疫抑制劑

針對這些檢查點特點，設計相關抗體去“腫瘤免疫逃逸”，主要是加“油門”，減“剎車”，從而增強免疫。

4.ICIs免疫機制- PD-1

PD-1（又稱CD279），為程序性細胞死亡蛋白，是一類表達在T細胞和Pro-B細胞表面的免疫球蛋白超家族受體，可作為免疫檢查點蛋白，通過結合配體PD-L1或PD-L2以抑制T細胞激活。

因此腫瘤微環(huán)境中PD-L1或PD-L2的過表達以抑制瘤內免疫反應，而抗PD-1/PD-L2抗體（PD-1抑制劑）可抑制其與配體的結合，從而增強T細胞活性。

5.ICIs免疫抑制劑機制-lpilimumab（伊匹單抗）

CTLA-4 和 CD28，在免疫反應初期，他們都能與抗原呈遞細胞上的B7結合，但是會在T細胞中產(chǎn)生不同的信號。

當CTLA-4的信號更強的時候，T細胞會受到抑制，而CD28的信號更強的時候，T細胞會被激活，不斷復制并產(chǎn)生更強的殺傷能力。

※ lpilimumab（伊匹單抗）就是出于這種設計，通過結合T細胞表面的CTLA-4，使得T細胞的CD28成為那個更強的信號。

6.ICIs免疫抑制劑機制-Nivolumab（納武單抗）

PD-1的作用則發(fā)生在免疫反應后期，用于識別樹突細胞PD-L1，但腫瘤細胞會生成PD-L1逃避免疫。Nivolumab（納武單抗）就利用這一點，去結合T細胞表面的PD-1，以此來抑制它識別其他細胞表面的PD-L1，從而殺傷癌細胞。

SL Topalian, et al. 2013 （J Clin Onco）

三、ICIs 治療不良反應

免疫相關不良反應（irAEs）是免疫檢查點抑制劑治療所特有的藥物副反應。

irAEs出現(xiàn)在治療的后期，即使用藥已經(jīng)停止，它仍然可能出現(xiàn)，主要特點：

• irAEs主要集中在皮膚、胃腸道、肌肉骨骼和肺，心血管、血液、腎臟、神經(jīng)和眼部副作用相對少見。

• PD-1/PD-L1 的抑制劑不良反應略少于CTLA-4 抑制劑。

• 大多數(shù)的不良反應都是 1~2 級，也就是輕度，3~5 級的不良反應在總體的不良反應發(fā)生率中并不多見。

FDA批準的免疫檢查點抑制劑和irAEs

Semin Cancer Biol. 2020 Aug;64:93-101.

四、ICIs 治療誤區(qū)

1. 適用人群的誤區(qū)

• 有自身免疫性疾病以及器官抑制的患者不適宜用免疫治療——研究發(fā)現(xiàn)這部分患者接受免疫治療時雖然會出現(xiàn)自身疾病加重的風險，但是同樣能從免疫治療中獲益。因此在告知患者風險的同時，權衡風險與獲益的前提下可進行免疫治療。

• 評分狀況差的患者無法從免疫治療中獲益——研究發(fā)現(xiàn)PD-L1高表達的患者（比例約在25%左右），采用免疫治療單藥，其療效也能達到50%，而且其起效時間明顯縮短，毒副反應也普遍較低比化療。因此，對于這類患者，在無靶點、PD-L1高表達（≥50%）且患者同意時，嘗試使用PD-1可能有較高獲益。

• 免疫治療對肝轉移的患者無效——研究發(fā)現(xiàn)采用合理的聯(lián)合治療策略（如IMpower150研究中使用阿替利珠單抗+紫杉醇+卡鉑+貝伐珠單抗）對肝轉移的患者也能取得不錯的療效。因此，對于肝轉移患者，優(yōu)先選用聯(lián)合治療（如免疫+化療）的策略可能更佳。

2. 使用方式

• 免疫治療不能與靶向治療同時使用——早期研究表明，靶向治療耐藥的患者其實從免疫治療單藥中獲益較少，甚至不獲益，且與分子靶向治療聯(lián)合時，療效有限，毒副反應大。但是，2020.7.30 維羅菲尼+考比替尼+阿替利珠單抗用于具有BRAF突變的晚期惡性黑色素瘤的獲批表明免疫治療可聯(lián)合分子靶向在一線進行治療，關鍵在于要在合適的時機，對合適的瘤種選擇合適的藥物。

• 激素的使用會影響免疫治療的療效——早期的研究認為，使用>10mg潑尼松的患者，ICIs 治療比未使用或低劑量效果差。但是研究發(fā)現(xiàn)，除特殊情況（如使用激素減輕腦轉移患者腦水腫，骨轉移患者止痛，惡病質的患者改善食欲等），其他情況（治療期間出現(xiàn)造影劑過敏，患者自身合并慢性阻塞性肺疾病，化療前預處理等情況使用激素）激素其實是不會影響免疫治療療效。

• 抗生素的使用會影響免疫治療的療效——實際上，很多使用抗生素的患者，同時接受免疫治療也能取得不錯的療效，因此抗生素的使用一般不會影響免疫治療的療效。而需要注意的是，對于臨床中合并嚴重感染的患者，建議在感染得到有效控制后再考慮接受免疫治療，否則可能會存在毒副反應加重的風險。

3. 毒副反應

• 免疫治療的療效與irAEs成正相關——有數(shù)據(jù)表明，免疫治療期間出現(xiàn)irAEs的患者相比于未出現(xiàn)irAEs的患者，其療效普遍要好。但是，臨床經(jīng)驗發(fā)現(xiàn)，并不是所有的不良反應都能預測免疫治療的療效如免疫相關性肺炎等。除此以外，存在多種irAEs，如出現(xiàn)甲減合并間質性肺炎等，不僅會影響療效的判斷，也會增加irAEs處理的難度。

• 嚴重irAEs緩解后不能是否再繼續(xù)使用免疫治療——現(xiàn)階段認為部分嚴重irAEs，比如免疫相關性肝炎，肺炎等，經(jīng)過處理后即便完全緩解也不能再繼續(xù)考慮使用免疫治療。部分患者如皮膚毒性的患者在排除極其嚴重的irAEs比如中毒性表皮壞死松解癥（TEN）等后，完全可以考慮繼續(xù)接受免疫治療。在臨床中，在對患者是否進行免疫治療再挑戰(zhàn)評估時，還需要考慮患者既往irAEs的持續(xù)時間，嚴重程度，處理效果以及既往接受免疫治療的療效等因素綜合判斷，最后在充分考慮風險/獲益的前提下審慎考慮是否接受再挑戰(zhàn)。

• irAEs都需要大劑量激素進行處理——對于嚴重irAEs的處理是停用免疫治療，然后第一時間使用大劑量的激素比如糖皮質激素進行處理。臨床中，會有例外的情況，如免疫治療期間出現(xiàn)甲亢、甲減的患者的處理首要原則主要就是補充激素比如甲狀腺素（一般從小劑量開始），或者使用Beta受體阻滯劑進行處理，而且在處理內分泌毒性期間，免疫治療一般不需要停藥，只需要定期復查甲狀腺功能即可。

4. 用基因表達來預測免疫治療超進展風險

盡管在當前有一部分與免疫治療超進展相關的基因被報道出來，比如PTEN，STK11，K-ras等。

但是考慮到這些數(shù)據(jù)往往來源于免疫治療單藥以及并未考慮腫瘤微環(huán)境的復雜性，所以在當前通過基因檢測    來判斷患者存在接受免疫治療超進展的風險顯然依據(jù)不足。

臨床中，建議對這部分患者首先考慮使用聯(lián)合治療的模式，比如聯(lián)合化療，抗腫瘤血管形成治療，一方面可  以避免甚至減低超進展的風險，同時，也能通過提高療效來達到快速緩解癥狀的目的。 

【洛氏伐Target】

參考文獻

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